【摘要】  糖皮质激素（glucocorticoid, GC）在眼科应用广泛，糖皮质激素性青光眼(glucocorticoid induced glaucoma, GIG)是其严重的眼部并发症之一，对其预防和治疗尤为重要。国内外有较多这方面的研究，我们对此做一综述，并对其治疗提出展望。

    【关键词】  激素性青光眼;治疗;进展

    Advances in the reserch on treatment of glucocorticoid induced glaucoma

　　Rong Liu, Hong Zhang

　　Department of Ophthalmology, Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China

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　　Glucocorticoid(GC)  is widely used in ophthalmology, but glucocorticoid induced glaucoma(GIG) is one of its serious ocular complications.The prevention and treatment of this disease is particularly important. There are many related studies at home and abroad. We reviewed the new advances in the treatment of GIG and also discussed the prospect of it.
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　　KEYWORDS: glucocorticoid induced glaucoma; treatment; advance

　　0引言
   
　　糖皮质激素（glucocorticoid, GC）在各种系统性和眼部疾病的广泛应用主要归因于它的有效抗炎作用和抗免疫作用。1949年，皮质激素可的松首次应用于治疗类风湿性关节炎，随后，它的应用扩展到眼部炎症性疾病。皮质激素的广泛应用同时也带来了很多副作用，其中激素性青光眼是不容忽视的。1950年Mclean等首先描述了系统性使用促肾上腺皮质素能导致眼内压升高，1954年Francois报告首例因春季卡他性结膜炎局部持续滴用可的松3a,双眼发展为开角型青光眼,提出糖皮质激素性青光眼(glucocorticoid induced glaucoma,GIG)的概念。

　　1流行病学
   
　　使用GC致眼压升高取决于GC的种类、剂量、用药时间和个体对GC的敏感性。Armaly根据人群对GC的反应将其分为3类： 4%～6%健康眼的人局部用皮质激素4～6wk后眼压升高>15mmHg且眼压>31mmHg，这部分被认为是高敏感者；1/3的人经同样的治疗后眼压升高6～15mmHg，后眼压在21～30mmHg之间，为中间敏感者；剩下约2/3的人眼压升高<6mmHg，眼压<20mmHg，为无反应者[1]。也有研究表明人群中约18%～36%的人在局部使用皮质激素后眼压升高约5mmHg或更高。5%～6%的人群和46%～92%的POAG患者，局部使用皮质激素后眼压有潜在致损伤性的升高[2]。虽然早期报导儿童局部使用GC后眼压升高不如成人，但有研究表明<10岁儿童局部使用激素后眼内压表现为快速升高[3]。因炎症性疾病口服皮质激素的儿科患者有31.5%的眼内压升高至少6mmHg,这和在成人中的比例相当[4]。经研究，易发展成激素性青光眼的危险因素有：曾患POAG, POAG家族史，1型糖尿病，高度近视和结缔组织病患者等[5]。

　　2用药途径
   
　　眼科使用皮质激素的情况：眼色素层炎，巩膜炎，间质性角膜炎，过敏性结膜炎，带状疱疹性角膜炎等炎症性疾病常在眼局部使用皮质激素，局部使用激素也用于抑制角膜移植排斥反应，术中和术后减轻炎症反应。眼周注射提供了长效的较高浓度的皮质激素，虽然它的抗炎作用不如眼局部使用激素，但它们联合使用有协同作用，其抗炎作用比单独眼局部使用激素要强。球后注射能给眼后段提供高浓度的皮质激素，持续数天，常用于治疗如后色素层炎、眼内炎、脉络膜视网膜炎、黄斑囊样水肿等。全身使用皮质激素常用于严重的眼后节炎症性疾病，如：视神经炎、颞动脉炎、后葡萄膜炎和肉状瘤病等[6]。因其他疾病使用皮质激素也可能引起眼压升高：虽然在脸部和眼周使用皮质激素常没有眼的副作用，但也有因牛皮廯、过敏性皮炎、睑皮炎等于眼眶周围应用皮质激素软膏致眼压升高和青光眼的病例报导，且停用药物后常不能恢复正常[7]。鼻喷雾或吸入皮质激素治疗包括哮喘在内的呼吸系统疾病早已证实使一些敏感的患者眼压升高[8]。也有学者做大样本的临床对照研究表明吸入倍氯米松1600μg/d,>3mo示发生高眼压或开角型青光眼的危险性较小，但有显著性意义。小样本研究鼻部大剂量使用激素>3mo发现眼压无显著增高，在做大样本研究之前暂不能定论[1]。几乎所有皮质激素性青光眼由局部或全身外源性给予糖皮质激素引起，但内源性激素过多也可引起皮质激素性青光眼。有报道继发于肾上腺腺瘤、癌或肾上腺增生的cushing�餾综合征患者有高眼压，但这类患者肾上腺切除后眼压通常可恢复正常。也有极少数因胸腺瘤引起的cushing�餾综合征而导致青光眼的报导[9]。
   
　　近年来，因屈光手术开展增加，术后局部使用激素导致高眼压的患者增加[10]；因脉络膜新生血管膜、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞等疾病而行玻璃体腔注射曲安奈德（intravitreal triamcinolone acetonide injection,IVTA）（醋酸去炎松）越来越普及，与其相关的青光眼也越来越多[11]。青光眼也不是行IVTA的绝对禁忌证，但需要临床严密随访和必要时的治疗。如果要施行IVTA，须对患者眼压、视盘和视网膜神经纤维层进行基本的检查以排除已存在的青光眼。有报导说玻璃体内注射曲安奈德悬浮液有40%的患者发展成高眼压。其持续时间受注射药物的剂量、容积、清除率、有无晶状体等因素的影响，可持续数周或数月，虽然大部分患者眼压最后能降至正常，但少部分患者眼压升高持续时间非常长甚至为永久性[12]。

　　3糖皮质激素青光眼的预防
   
　　皮质激素引起的眼压升高，甚至发展成皮质激素性青光眼，会导致不可逆的视神经损害，甚至失明。故预防GIG的发生甚为重要。预防的关键是合理使用GC：(1)首先对任何须长期使用皮质激素的患者，都需要有规律的眼科检查排除青光眼，特别是有青光眼家族史的患者。(2)对于前文已提及的有高危险因素的患者使用GC更应慎重，最好选用非甾体抗炎药。对春季结膜炎、慢性葡萄膜炎、青光眼睫状体炎、免疫性眼病也可选用非甾体激素等药物治疗，避免长期使用GC治疗。(3)局部应用GC引起的眼压升高反应与药物种类、浓度、使用频率、持续用药长短等数个环节有关。一般，药物致眼压升高效应与其抗炎能力成正比。必须使用GC时，应选用最低有效浓度，最小不良反应的药物，对于外眼炎症，应选用角膜通透性较差的激素。（4）定期复查和监测眼压，一般临床上持续滴眼以不超2wk为安全。超过时间又不能停药者，更应严密监测。一旦眼压升高大于基线5mmHg，应停药或选用其他类型药物。(5)有些被修饰过的皮质激素，对眼压升高较小，将越来越多的在临床应用。如：依碳氯替泼诺(Loteprednoletabonate)是一种新型皮质激素载体抗炎药物，具有抗眼角膜炎，各种眼内炎症和抗过敏作用[13]。另外，瑞美松龙也是新型的皮质激素，其抗炎、抗过敏功效高,副作用小,长期使用很少造成眼内压升高,是目前较安全的眼科甾体抗炎药物[14]。这些药物在国外应用较普遍，在国内还须进一步研究与生产。

　　4糖皮质激素青光眼的治疗

　　4.1目前临床治疗方法  对于GIG最有效的就是预防其发生。一旦发生了，应立即停止皮质激素治疗，应注意逐渐减量，特别是长期或高剂量的患者，以免潜在疾病加重或发生皮质激素撤退综合征。停药后眼压不能恢复正常或者肾移植等患者因病情需要不能撤退皮质激素时，需要药物或手术干预。目前临床上用于青光眼降眼压的药物主要有以下几类：胆碱能拟似药；B肾上腺素能受体阻滞剂；肾上腺素能受体激动剂； α2肾上腺素能受体激动剂；前列腺素衍生物； 局部碳酸酐酶抑制剂；混合制剂滴眼液；全身碳酸酐酶抑制剂；高渗剂。以上药物主要是通过减少房水生成，或促进房水排出（小梁网通道，巩膜葡萄膜通道或通过眼外渗透压的改变减少房水流量）的机制降低眼压。若眼压未能控制，或联合POAG存在,并伴有明显的视神经损害,可考虑行小梁切除术或非穿透性小梁手术。非穿透性小梁手术更适合于单纯性的糖皮质激素性青光眼患者。对于行IVTA的患者，如果眼压不能被药物控制，可行小梁切除术，行玻璃体切除术以清除剩余激素也是有效的选择[5]。

　　4.2治疗新进展和展望

　　4.2.1 11B�掺抢喙檀纪亚饷�  Hench等因发现糖皮质激素可的松而在1950年获得诺贝尔奖。后来，可的松被证明无生物活性，需在体内转化为氢化可的松才能发挥效应。1953年，Amelung等发现了人体中可的松和氢化可的松之间转化的酶——11B�掺抢喙檀纪亚饷�(11B�睭ydroxy�瞫teroid Dehydrogenase, 11B�睭SD )。随着人们进一步的研究，发现人体组织中的11B�睭SD有两种异构体，11B�睭SD1和 11B�睭SD2。11B�睭SD1是NADP（H）依赖的双向调节酶，在不同环境下能双向调节氢化可的松和可的松之间的转换，即有脱氢和还原双向作用。而11B�睭SD2只能单向催化底物的脱氢，使氢化可的松转化为可的松[15]。虽然11B�睭SD1在体外是一个可逆的氧化还原酶，然而，越来越多的研究表明在体内其主要起还原酶的作用，使局部无活性的11�餐�类固醇转变成有活性的GC。11B�睭SD1抑制剂对于治疗可因GC作用减弱而改善的疾病有远大的前景[16]。人们发现在睫状体上皮细胞中有大量的11B�睭SD1的表达，可能有促进房水生成并调节眼压的作用。在房水中，氢化可的松的浓度超过可的松的14倍，高度提示11B�睭SD1的不容忽视的还原酶活性。推测局部使用11B�睭SD1抑制剂可能成为治疗青光眼的新方法。Rauz等[17]在2001年用11B�睭SD1的抑制剂生胃酮做随机，安慰剂双盲试验治疗青光眼显示眼压显著降低。

　　4.2.2糖皮质激素受体拮抗剂  对GIG发病机制的研究已有很多，认为主要是皮质激素对小梁网的改变而使经小梁网途径房水流出的阻力增大。具体机制可能为：皮质激素导致小梁细胞外基质量的增加及质的改变,导致活体小梁房水流出阻力增加；导致小梁细胞清除房水内细胞碎屑、色素颗粒及其他代谢物质的作用下降,后者沉积于房角使房水流出阻力增加而导致眼压升高。此外还可能通过改变小梁细胞形态、细胞骨架、细胞膜、细胞黏附分子等，改变小梁细胞基因表达从而参与GIG的发病。还有遗传等方面的作用。而皮质激素的这些作用是通过与皮质激素受体结合后介导。自然，人们想到了能否通过皮质激素受体的拮抗剂阻断激素对小梁网的作用。米非司酮（mifepristone,Ru��486）是一种口服活性化合物，具有孕酮和糖皮质激素受体拮抗活性。在1980年就有学者在动物实验证明10g/L RU486悬浮液滴眼或10g/L RU486球结膜下注射能降低眼压。后有学者研究其具体机制，发现：200μg/mL的RU486则可以明显减少牛眼小梁细胞糖胺多糖(glycosaminoglycans，GAG)的总量。而GAG的改变被认为与POAG的眼压升高有关，小梁组织中GAG的异常代谢也是GIG眼压升高的原因之一。从而提供了利用皮质类固醇拮抗剂从发病学角度防治POAG和皮质类固醇性青光眼的可能性[18]。前面提到皮质激素导致小梁细胞外基质量的增加及质的改变，纤维连接蛋白（fibronectin， FN）是小梁细胞外基质中的重要成分，其主要起黏附作用，同时FN与膜下微丝在细胞与底层接触区形成跨膜联系，从而影响细胞骨架排列。已有研究证实，在POAG和GIG患者的房水流出通道组织中FN异常沉积使房水流出阻力增加。而较低浓度(约为地塞米松的1/10)的米非司酮即可在受体水平竞争性地阻断地塞米松与GR的结合，抑制FN的合成或拮抗FN的作用，这可能是米非司酮降低眼内压的机制之一[19]。POAG病因复杂，目前尚未阐明。但是研究表明MYOC基因的突变和POAG有关[20]。且MYOC蛋白可能通过在小梁网聚集增加房水流出的阻力，通过影响葡萄膜—巩膜途径而对房水的外流产生影响而参与青光眼的发病[21]。虽然无研究表明MYOC基因和GIG之间有直接联系，但体外细胞培养实验证明皮质激素使小梁细胞MYOC的表达上调。体外实验中RU486单独作用能使MYOCmRNA和蛋白表达增加，而与地塞米松一起，它能有效拮抗地塞米松的诱导MYOC mRNA表达的作用，而在动物实验中，RU486单独作用能使眼压降低，提示它在体外有部分激动皮质激素受体的作用。而在体内，它主要是起皮质激素受体拮抗剂的作用[22]。综上，RU486有望成为治疗GIG或其他类型青光眼的新途径，但需要进一步进行体内实验和研究。

　　4.2.3利钠肽  人体中主要有3种利钠肽：心房利钠肽（atrial natriuretic peptide,ANP）和脑利钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）较早被发现，与尿钠排泄，利尿，血流的调节有关。后发现第3种利钠肽，C型利钠肽（CNP），主要起血管扩张的作用，也有较小的利钠活性。可能存在第4种利钠肽（dendroaspis natriuretic peptide， DNP），是从毒蛇的毒液中分离出来的与ANP，BNP，CNP结构相似的物质。有报导说在人的血浆和心房肌中有DNP样的免疫活性物质存在[23]。利钠肽的受体有3种亚型，NPR�睞(natriuretic peptide receptor)与ANP和BNP的亲和力高，NPR�睟与CNP亲和力高而与ANP，BNP亲和力较低。NPR�睞和NPR�睟促进内在的cGMP的活性，NPR�睠缺乏羧基端cGMP区域，它的主要作用是清除血中的利钠肽，不仅能与3种利钠肽有差不多的亲和力，且能与被修饰过的ANP类似物C�睞NP�玻�4��23）结合，虽然当C�睞NP�玻�4��23）浓度较高（>1mmol/L）时也能与NPR�睞和NPR�睟结合[24]。人眼中也有利钠肽和它们的受体表达，在房水中NPs的水平比血浆中的高6倍，BNP最多，CNP次之，ANP最少。我们认为：房水中的ANP和BNP来源于睫状上皮，CNP来源于血管内皮细胞，可能是储存于睫状体的血管内皮，而不是由它产生[25]。对兔青光眼的研究表明房水中ANP水平与眼压高低有关。对POAG和健康人的ANP基因的研究表明，ANP基因5’端启动子区域的点突变和部分有家族史的青光眼患者的ANP表达改变有关，提示基因诊断POAG可能成为重要的早期诊断依据[26]。学者们做了很多实验，眼内使用各种NP均能使眼压降低。为了比较它们降眼压的幅度，有学者对兔进行研究，比较了前房内注射CNP与ANP，BNP和C�睞NP�玻�4��23）对眼压的作用。最后结果表明它们都能有效降低眼压，CNP和ANP的作用持续时间相当，CNP在前几个小时作用强度大些。BNP降眼压程度和ANP相当，但持续时间略长。而C�睞NP�玻�4��23）降眼压的强度和ANP相当，但作用时间比任何一种利钠肽都强很多。它的作用可能是因为和NPR�睠结合，使其清除利钠肽的作用减弱，房水中的利钠肽明显增高。且房内中注射CNP或C�睞NP�玻�4��23）之后，房水中的蛋白浓度和白细胞数没有改变。说明它们引起的降眼压作用和非特异性炎症反应没有关联[23]。我们认为：在使用GC的时候，用它们来预防或治疗GIG既能降眼压，又不会影响激素的抗炎效果，将有远大的应用前景。当然，也可应用于其它类型青光眼。睫状上皮产生房水是一个复杂的过程。房水分泌的模式至少包括以下3步：（1）色素上皮细胞基底层涉入水和溶质，其中包括Na�睰��2Cl，Cl/HCO3和Na/H转运通道。（2）通过缝隙连接从色素上皮细胞转移到非色素上皮细胞。（3）溶质和水从非色素上皮细胞分泌到后房中的房水。在上面所说的转运通道中Na/H反向转运通道（NHE）起了重要的作用。NPs的降眼压作用可能是通过抑制NHE的活性而减少房水的生成。有研究表明，NHE的抑制剂（dimethylamiloride，EIPA，BIIB723）局部使用可以降低眼压。小梁网和Schlemm管中也有NPs受体，房水中的NPs可能也作用于那些受体，但它们在调节眼压中具体作用和它们与睫状上皮之间的联系还需进一步研究[25]。

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