【摘要】 甲状腺相关性眼病是一种与甲状腺疾病相关的器官特异性自身免疫性疾病，其病理表现为大量糖胺聚糖堆积，导致眼球突出，上睑挛缩，复视等临床表现。根据疾病活动性，可以进行活动期与静止期的分类。目前甲状腺相关性眼病活动性评价主要依据患者的症状和体征，以及影像学检查。细胞因子、黏附分子及糖胺聚糖的研究，为甲状腺相关性眼病活动性的客观评价提供了广阔的前景，现做一综述。
【关键词】 甲状腺相关性眼病;细胞因子、黏附分子;糖胺聚糖
Active indices of thyroidassociated ophthalmopathy: cytokine, adhesion molecule and glycosaminoglycanDongMei Qi, WeiMin HeDepartment of Ophthalmology, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, ChinaAbstractThyroidassociated ophthalmopathy (TAO) is correlated to thyroid disease. Its clinical features are the accumulation of glycosaminoglycan(GAG), exophthalmos, upper eyelid retraction and diplopia. TAO have active and inactive stage according to symptoms, signs and other assistant examinations, but all of the examinations have the influence of patients and doctors. In recent years, the researches of cytokine, adhesion molecule and GAG give extensive prospect in TAO. This paper reviewed the value of cytokine, adhesion molecule and GAG in thyroidassociated ophthalmopathy.
KEYWORDS: thyroidassociated ophthalmopathy; cytokine; adhesion molecule; glycosaminoglycan
0引言
甲状腺相关性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是最常见的眼眶疾病之一，居成年人眼眶病发病率的首位。其重要的病理特征是眼眶组织大量糖胺聚糖(glycosami- noglycan，GAG)的堆积，从而导致球后结缔组织和眼外肌水肿，引起眼球突出，上睑挛缩，复视、斜视、视神经受损等临床表现。根据疾病活动性，可以进行活动期与静止期的分类。在疾病的活动期，主要表现为眼部淋巴细胞浸润、水肿和成纤维细胞的活化;静止期，主要表现为纤维化和脂肪的沉积。根据疾病的活动性和严重程度，在治疗上将采取不同的措施，因此寻找一些方法来评判眼病的活动性，对治疗时机的选择和预后的估计有重要意义。对TAO活动性评价目前主要根据患者的症状和体征，以及影像学检查，这对疾病活动性的评价易受到患者自身和眼科医师工作经验等主观因素的影响。近年来在TAO活动期指标的研究中，细胞因子、黏附分子及GAG的研究取得了一些新的进展，为TAO活动性的评价提供了客观性的依据，现做一综述。
1细胞因子、黏附分子和GAG在TAO眼眶组织的表达
1.1细胞因子
细胞因子是机体炎症和免疫应答过程中体内免疫细胞或非免疫细胞产生的一组具有广泛生物学活性的异质性肽类调节因子。单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞等均可产生细胞因子。细胞因子的种类很多，目前已知的重要细胞因子大致分为五类：干扰素群系 ( IFNs )、白介素群系 (ILs)、克隆刺激因子群系 (CSFs)、转化生长因子群系(TGFs)和肿瘤坏死因子群系 (TNFs)。细胞因子作为细胞间的信号传递分子，在TAO的发病中起着非常重要的作用,可通过多种途径导致TAO的发生或发展:包括刺激眼眶成纤维细胞增殖和分泌大量的透明质酸(hyaluronic acid， HA)[1],促进细胞间黏附分子(intercellularadhesion molecule, ICAM)的表达上调，促进氧自由基的产生，促进前列腺素E2的生成，以及通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用等促使TAO的发病。许多实验表明在TAO患者的眼眶局部组织存在多种细胞因子的紊乱与失衡，其中最常见的是ILs，TNFs和IFNs等[2]。Chen等发现在TAO患者中成纤维细胞产生大量的IL6，但在其他是组织中未见IL6的增加。Pappa等[3]采用了两种方法：即用ELISA法测定培养的眼外肌浸润T细胞上清液中的细胞因子和RTPCR法测球后组织中细胞因子mRNA的表达。在培养的上清液中检出了IL4，IFNγ，IL10，IFNβ，TGFβ1，IL2，而以IFNγ，IL10，TGFβ1，IL2为主;PCR法检测出IL1α， IL2，IL10，IL4，IL8，TNFα，IL6，IL15。张学进等[4]研究表明证实IL1，INFγ在5U/mL时能明显刺激眼眶成纤维细胞增殖和透明质酸的分泌，而且当浓度为500U/mL时，对TAO患者与正常人成纤维细胞的作用有显著性差异，证实了细胞因子的异常是TAO发病的原因。
1.2黏附分子
黏附分子是指由细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子。黏附分子种类繁多，分布广泛。主要归属于免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、钙依赖素家族及尚未分类的黏附分子等5个大家族[5]。其中免疫球蛋白超家族中的ICAM、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule ,VCAM) 的作用更受到关注。Pappa等[6]采集TAO与非TAO患者的眼外肌活体组织标本，通过免疫组织化学的方法检测了几种黏附分子在不同病程的TAO患者眼外肌中的表达和分布，发现在早期未经治疗的TAO患者标本中围绕眼外肌的间质与结缔组织肌束膜及大量单核细胞中ICAM1高表达,同时选择素E,VCAM1与ICAM1高表达于血管内皮细胞。在疾病晚期患者样本中ICAM1,内皮细胞白细胞黏附因子(endothelialleucocyte adhesion molecule,ELAM1)和VCAM1免疫活性表达降低。而白细胞整合素CD11a , CD11b , CD11c在早期病变样本中表达明显高于晚期样本 ,在经治疗的患者样本中表达微量或不表达，提示黏附分子表达的增加与疾病的活性程度密切相关。Cawood等[7]通过体外培养TAO患者的眶组织成纤维细胞,结果显示TAO患者眶后组织ICAM1含量比正常组织增长8～10倍。何为民等[8]采用免疫组织化学双重染色法对16例严重的TAO患者的眼外肌冰冻组织切片进行光学显微镜观察,发现TAO患者眼外肌束膜结缔组织、单核细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞ICAM1染色阳性;VCAM1主要表达于血管内皮细胞。ICAM1染色(++)者12例，病程均<2a;ICAM1染色(+)或()者4例，病程均>2a。VCAM1染色(++)者病程均 <1a;VCAM1染色(+)或()者病程均>1a。提示ICAM1和VCAM1的高表达与TAO的活动性有密切的关系。
1.3 GAG和HA在TAO中作用机制
GAG是多糖中的一种,是一类由重复的二糖结构单元组成的带有负电荷的长链大分子。作为蛋白聚糖的一部分,广泛存在于脊椎动物组织的细胞外基质中。常见的GAG有HA 、硫酸软骨素(CS) 、硫酸皮肤素(DS) 、硫酸角质素(Kep2S)和肝素(Hep) 6种[9]。TAO患者球后组织有大量的GAG聚集,导致球后结缔组织与眼外肌的水肿、变性引起眼球突出、上睑挛缩、暴力性角膜炎、复视等临床表现[10]。HA作为GAG的主要成分，其最显著的理化性质是黏弹性，由于带有大量的负电荷可以吸收水分，引起组织膨胀。Terry[11]研究发现TAO患者眼眶成纤维细胞产生GAG的能力要大于皮肤成纤维细胞15倍以上。刘春玲等[12]研究发现在急性期眼眶组织中可见大量淋巴细胞浸润，眼眶脂肪细胞间质增多，有大量酸性粘多糖堆积。董凯等[13]在TAO的病理组织学研究中发现TAO的活动期肌束间可见大量淋巴细胞，阿辛蓝染色可见脂肪间质蓝染，证实为粘多糖堆积。
2 TAO患者血中细胞因子、黏附分子及透明质酸的改变及尿糖胺聚糖的变化
2.1血清细胞因子
类似其他许多自身免疫疾病，TAO患者体内也存在着多种细胞因子的平衡失调和异常表达。国内外许多研究都证实了TAO患者外周血sIL2R水平升高，而IL2，mIL2R(膜白介素2受体)水平偏低,经抗甲亢治疗后相应地恢复正常[14]。Siddiqi等[15]发现TAO患者外周血中IL2/sIL 2R，IL6/sIL6R水平异常,还发现TNF，INFγ，sILIRα水平也异常。唐莉等[16]检测35例TAO急性期患者组及15例TAO慢性缓解期患者组外周血IL2，IL6，sIL2R，sIL6R及TNF ,并将急性期患者行米歇尔方案治疗前与治疗后组外周血细胞因子的浓度进行对比，结果显示：急性期患者治疗前IL6， sIL2R， sIL6R及TNF浓度高于正常 ,经短期糖皮质激素治疗后,IL6浓度恢复正常，sIL2R，sIL6R及TNF浓度也有不同程度下降。还发现sIL2R,IL6及TNF间呈正相关 ,提示细胞因子间有着非常复杂的相互调节作用，协同参与了TAO的发生和发展，多数细胞因子浓度与病程和治疗密切相关。
2.2血清可溶性黏附分子
Kulig等[17]发现TAO患者sICAM1水平明显高于Graves病无眼部表现组与正常组患者水平。且sICAM1浓度与TAO的临床活动性及病程评分成正相关。Heufelder用ELISA检测了TAO和甲状腺病患者sICAM1水平，发现TAO和其他几种甲状腺病患者sICAM1水平普遍升高,且TAO患者sICAM1水平最高。激素治疗严重的TAO患者3mo，绝大部分sICAM1水平下降。Wakelkamp等[18]用ELISA法对有眼部表现而未经治疗的Graves病患者(TAO组)、无眼部表现的Graves病患者和正常对照组患者的血清样本中sICAM1,sVCAM1和sELAM1进行分析,结果表明：TAO患者sICAM1,sVCAM1和sELAM1浓度均高于无眼部表现的Graves病组与正常组，而无眼部表现的Graves病患者sICAM1 ,sVCAM1和sELAM1浓度与正常组无明显差异。且发现sICAM1浓度与TAO的病变严重性成正相关，TAO患者sICAM1水平可作为评价眼部病变严重程度的重要指标。而Krassas等[19]通过对经生长抑素类似物治疗的患者血清检测 ,与对照组相比TAO活动期的患者血清中的TNFα,sICAM1 ,sVICAM1和sIL1RA值有明显下降。通过监测sICAM1和sELAM1的浓度，可反映TAO的发生和皮质类固醇治疗的效果，对进一步阐明TAO的致病机制、临床病情监测以及寻求治疗中的免疫调控都具有极高的价值。
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