【摘要】 光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。其作用基础是光动力效应。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化动态反应过程。光动力疗法最初是作为肿瘤治疗的一项新技术出现的，但随着第二代光敏剂的发展，PDT已逐渐应用于眼科疾病的治疗，且疗效显著。我们就PDT在眼科疾病中的应用作一综述。
【关键词】 光动力疗法;眼科疾病
Application of photodynamic therapy in eye diseases
Ling Xu, XiaoMei Wu
Department of Ophthalmology, Huaxi Clinical Medical College of Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
AbstractPhotodynamic therapy(PDT) is a new technology which uses the photodynamic effect in disease diagnosis and treatment. It is based on photodynamic effect, which is dynamic reaction process, in which oxygen molecules participated with the biological effects happened. At first, PDT was invented to treat various cancers,but with the development of second generation of photosensitizer, PDT has been increasingly used in the treatment of eye diseases, and the efficacy is outstanding. This paper will give an overview on the application of PDT in eye diseases.
KEYWORDS: photodynamic therapy; eye diseases
0 引言
光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。其作用基础是光动力效应。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化动态反应过程。光动力疗法最初是作为肿瘤治疗的一项新技术出现的。随着新型光敏剂的不断出现，迄今为止，这一疗法已成功用以治疗食管癌[1]、鼻咽癌[2]、胰腺癌[3]、皮肤癌[4]、结肠直肠癌[5]、宫颈癌[6]、肝癌[7]、脑肿瘤[8]等恶性肿瘤,子宫颈上皮内瘤变[9]和Barrett食管病变[10]等癌前病变，皮肤鲜红斑痣[11]等非肿瘤性的良性病变。近年来，光动力疗法在眼科疾病中的应用，取得了令人瞩目的进展。与传统的手术、化疗、放疗等手段相比，光动力疗法具有许多重要优点，疗效显著，应用前景广阔。我们对光动力疗法在眼科疾病中的应用作一综述。
1 光动力疗法的基本原理
1.1 基本过程
顾名思义，光动力疗法是一动态过程。在这一过程中，光敏剂、光源及氧是其基本的三要素[12]。光动力学疗法主要涉及两个步骤[13],第一步是局部或全身使用光敏剂;第二步是使用合适波长和强度的光对病灶进行局部光照,激活病灶内或病灶周围的光敏剂。概括起来即当特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单线态氧，单线态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。光动力学疗法除了可以引起这种局部直接细胞毒性效应[14],即细胞靶向光动力学疗法;还具有破坏血管的效应,即血管靶向光动力学疗法，这是因为如果在血管内光敏剂的浓度峰值期内照光,能够导致微血管损伤,引起病灶血供不足,间接引起病灶内的细胞发生坏死或凋亡。
1.2 光敏剂
由于光动力治疗是在活体上进行的，活体组织又是含氧的，所以对光动力治疗的最主要影响因素是光敏剂[12]。光敏剂的光动力活性、光吸收特性和靶向特性，决定了其临床可用性和适用范围。多数的PDT光敏剂都含有一个杂环结构，与叶绿素或血红蛋白中的亚铁血红素中的环状结构相似。光敏剂可依照化学结构和来源进行分类，一般可分成3大主族[12]：卟啉类光敏剂、叶绿素类光敏剂及染料。目前大多数批准用于临床的光敏剂都属于卟啉类。而光敏剂的发展也经历了第一代到第二代的衍变过程。第一代光敏剂:HpD是由8种组分组成的混合制剂，其有效成分主要是双血卟啉醚或酯(DHE)，约占药物总量的20%～30%。以HpD为代表的混合卟啉类光敏剂属于第一代光敏剂，它们的组分复杂，各种成分在光动力损伤中的作用至今尚未弄清，占药物总量20%～80%以上的非活性成分不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为导致正常组织发生光敏反应的祸首。因此，第一代光敏剂的组织选择性和光动力损伤强度的稳定性都很差，并且容易引起皮肤光过敏反应，避光时间长。此外，混合卟啉类光敏剂的吸收光谱在红光部分的吸收带很弱，不能很好地吸收红光，治疗深度不够，也影响其临床疗效。第二代光敏剂:第二代光敏剂都是单体化合物，大多为卟啉类化合物的衍生物。(1) BPDMA是目前唯一被批准应用于临床的第二代光敏剂。于2000年被美国食品与药物管理局(FDA)批准试用于肿瘤和老年性黄斑变性的临床治疗。BPDMA的优点是能用于治疗人体内位置更深且更大的肿瘤组织;在靶组织内快速集中，在正常组织处快速清除，药物进入5min后即可进行光照，而不同于HpD要有2d等待时间;由于吸收快，清除也快，使其对皮肤的光过敏时间缩短为1d，而HpD则要持续几周。其成品药物维替泊芬[15](Verteporfin)是目前应用于眼科的唯一光敏剂。(2) 5ALA[16]是一种内源性光敏剂，其本身不具有光敏活性，它是从甘氨酸合成原卟啉IX(PpⅨ)，进而转化成亚铁血红素过程中的一种中间产物。PpIX有很强的光敏活性，因为是细胞的正常成份，其毒性低，代谢快，避光时间只需1～2d。PpIX可在很多肿瘤细胞内选择性聚集，在胃肠道肿瘤内比周围组织浓度高8～15倍，在皮肤乳腺肿瘤内比周围正常组织高10倍左右。635nm波长为5ALA的最佳激发波长。自Kennedy等1990年将5ALAPDT试用于临床以来，它在临床上治疗皮肤癌、食管癌、胃肠道肿、膀胱癌及肺癌的效果越来越得到肯定，逐步成为研究热点。(3)血卟啉单甲醚(HMME)[17]是一种单体卟啉，化学纯度可达99.8%，在体内排泄快，对肿瘤细胞的体外光敏杀伤效率与ALA和BPDMA相似。临床结果显示，血卟啉单甲醚的组织选择性好，疗效稳定，避光时间短，是一种理想的治疗鲜红斑痣和视网膜黄斑变性的光敏剂。
1.3 光源
目前用于PDT的光源发射器采用半导体激光器[12]。半导体激光器的优势是轻便、价格低廉，可以生产多通道装置以满足非常复杂的PDT操作。
1.4 氧
光动力疗法的能量传递是通过光化学反应[12,18]来完成的，即：处于基态(S0)的光敏剂分子接受光照后跃迁为激发态(S1),进而处于三重态(T3)。一种好的光敏剂所需具备的基本特性是要有很强的系统间过渡能力，即能够很好地从S1进入T3。而处于T3的光敏剂分子才能把能量传递给周围组织中的O2，使之激活成为能量更高的单线态氧，进一步产生细胞毒性作用。
2 光动力疗法的优缺点
光动力疗法并不针对DNA起作用[12]，所以能够反复进行而不会产生远期并发症。它是一种体外治疗[19]，安全有效，选择性好,主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性的杀伤作用是许多其他治疗手段难以实现的。而在眼科疾病方面，治疗能在黄斑中心凹下进行，这也是许多其他治疗方法所不能达到的。光动力疗法最主要的副作用是光过敏[19]。故治疗后48h内眼睛及皮肤应避免直接光照或暴露在室内的强光下。
3 光动力疗法治疗眼科疾病
3.1 年龄相关性黄斑变性
年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, AMD)是发达国家老年人口中导致视力丧失的首要因素，而在我国其发病率也逐渐上升。临床上，一般把AMD分为两大类型，即渗出性和萎缩性。而PDT主要用于治疗渗出性AMD。PDT之所以对渗出性AMD起作用，是因其具有破坏血管的效应,即血管靶向光动力学效应。渗出性AMD基本病变是黄斑中心凹及周围区域出现脉络膜新生血管(choroidal noerascularigation, CNV)，经PDT治疗后，CNV发生闭塞，局部的渗出及岀血减少甚至消失，最佳矫正视力得到提高[20]。渗出性AMD又细分为以下几种类型[20]：(1)典型性(tAMD出现视网膜下及视网膜色素上皮下网状脉络膜新生血管);(2)水螅样脉络膜血管病变(PCV眼底镜检查可见典型橘红色样突出，在吲哚青绿血管造影中染料呈现水螅样聚集);(3)视网膜血管瘤样增生(RAP视网膜血管来源的血管在黄斑中心凹及周围形成血管瘤样的新生血管)。RAP临床上比较少见，因其对治疗不敏感，故预后最差。一项比较PDT治疗典型性AMD与PCV疗效的多中心研究[20]发现：总体来说，PCV的患者预后比tAMD患者好。在PCV患者中，PDT治疗后12mo，最佳矫正视力提高，但30mo后最佳矫正视力无变化，主要是治疗后12～30mo PCV复发。在tAMD中，PDT治疗后12mo，最佳矫正视力几乎无变化，30mo后最佳矫正视力变差。30mo后，PCV患者最佳矫正视力比tAMD患者好。由此可见，尽管已经证实使用维替泊芬行PDT治疗对AMD[18,20]、病理性近视[21]所导致的CNV是有效且安全的，但是，治疗效果取决于病变的类型。CNV按照荧光素血管造影结果分为以下几种类型[22]：(1)典型性;(2)隐匿性:a纤维血管性色素上皮脱离; b不明来源的晚期渗漏;(3)混合性：a典型性为主型：典型成分占病变区域的50%以上;b轻微典型性：典型成分占病变区域的50%以下。在最新的PDT治疗AMD及其它疾病引起的CNV的指南[23,24]中给出了PDT治疗的选择标准：(1)由AMD引起的CNV(典型性为主型或隐匿性);(2)黄斑中心凹下或传统的激光光凝能够治疗的黄斑中心凹周围区域的CNV;(3)由AMD、病理性近视及其它原因引起的、治疗后结局好于没有治疗的CNV;(4)远期视力的损害会影响患者生活质量的CNV。排除标准不包括：病灶大小，除了AMD引起的隐匿性CNV病例;是否患高血压;是否接受过激光光凝治疗。指南还给出最佳PDT治疗时间为初次荧光素血管造影后的1wk内。治疗后，每3mo复查，若荧光素血管造影发现有渗漏，则需再次治疗。但若渗漏范围于治疗前相比，未发生改变或变小，应推迟再次治疗时间，特别是在黄斑中心凹处无视网膜下积液及荧光素渗漏的情况下。
3.2 眼部肿瘤
PDT是逐渐趋向成熟的治疗肿瘤的一种新手段。在临床上,光动力学疗法及其与传统治疗手段联合应用治疗恶性肿瘤的技术已逐渐被接受。光动力学疗法除了可以引起直接细胞毒性效应，即细胞靶向光动力学疗法外，还具有破坏血管的效应，即血管靶向光动力学疗法。另外,光动力学疗法在局部诱发的非特异性炎性反应以及后期一系列免疫反应也有抑制和破坏肿瘤的系统性效应。目前的研究和应用的结果显示[18],PDT没有放疗和化疗那样明显的抑制机体免疫功能的副作用，相反,PDT可能诱导有益于治疗的抗肿瘤免疫效应。有一些动物实验显示,体外PDT处理的肿瘤细胞裂解物具有免疫原性,可看作是一种有效的肿瘤疫苗,这种通过PDT作用产生的疫苗,较紫外线或放射线作用产生的疫苗具有更强的抗原性,能够诱发特异的IFN细胞并激活树突状细胞,并可明显地提高接种疫苗的动物的生存率。另外,利用高度特异性的肿瘤单克隆抗体为载体,将光敏剂直接引导到肿瘤病灶内,也可增强光敏剂在肿瘤或病变细胞内的选择性分布。这种靶向光动力学疗法有助于特异性地杀伤肿瘤细胞,提高光动力学疗法的效率。光动力学疗法诱导的一系列免疫反应的重要性正逐渐得到认可和重视,其生物效应和抗肿瘤作用也是PDT研究中的一个重要课题。
3.2.1 结膜鳞状细胞癌
Irene等对3例结膜鳞状细胞癌的患者行1～3次PDT治疗[25]，具体方法如下：静脉注射6mg/m2的维替泊芬，光照剂量：50J/cm2，注射药物后照射肿瘤1min，随访7～12mo。结果发现：治疗后1wk，所有患者肿瘤血管发生闭塞，而正常的结膜血管形成。1mo后，肿瘤发生衰退。其中2例患者在接受1或2次治疗后，在随访结束时，肿瘤完全消失。另1名患者因肿瘤已侵犯大面积的结膜及角膜，只有接受治疗区域的肿瘤发生衰退。由此可见，PDT在治疗结膜鳞状细胞癌上具有一定的价值，但大样本及远期疗效的观察还有待进行。
3.2.2 眼睑基底细胞癌
Puccioni等[26]对16例眼睑基底细胞癌患者行PDT治疗，选择标准：肿瘤距离睑板至少3mm;因全身情况差而未行手术治疗;边界不清的复发肿瘤。治疗方法：用含MALA的膏状物涂抹肿瘤所在部位的皮肤，4h后用波长632nm的光、剂量为80J/cm2照射。随访5a发现：13例患者肿瘤完全临床治愈，2例患者对治疗无反应，1例患者复发，且患者对治疗有很好的耐受性，而副作用较少。
3.2.3 脉络膜血管瘤
脉络膜血管瘤是一种比较罕见的脉络膜良性的血管肿瘤[27,28]，有局限型及弥散型两种。一般来说，当脉络膜血管瘤导致视网膜下积液及渗出性视网膜脱离影响到黄斑中心凹时才会出现症状，患者通常由于上述原因影响视力而就诊。而无症状的脉络膜血管瘤则无需治疗。然而，当脉络膜血管瘤出现症状时，即使得到充分治疗，预后视力仍然很差。根据一项多中心的研究[29]，88名脉络膜血管瘤患者接受了PDT治疗。结果显示：平均86.3%患者视力提高，11.3%视力无变化，2.27%视力下降，仅有1例因脉络膜下渗出及岀血而导致严重视力下降。Singh等[27]对PDT治疗10例有症状的局限性脉络膜血管瘤患者的疗效评价。10例患者中7例未接受其它治疗，2例接受经瞳孔温热疗法(TTT)失败，1例接受外部放射治疗失败。方法：静脉内注射维替泊芬6mg/m2，照射量50J/cm2，照射5min。结果：10例患者肿瘤均发生衰退，视网膜下积液吸收，造影结果显示脉络膜血管减少。80%患者视力提高或无变化，视力下降主要是因为延误治疗，脉络膜发生萎缩所致。
3.2.4 视网膜母细胞瘤
传统的治疗视网膜母细胞瘤的方法，如冷冻、化疗、放疗等效果不理想，大部分患儿最终还是要面临眼球摘除，甚至死亡。而PDT的快速发展，无疑为RB的治疗开创了一个全新的局面。Stephan等[30]发现：用维替泊芬PDT治疗视网膜母细胞瘤，能够有效地杀灭原发性的肿瘤细胞，甚至是抗化疗药物的肿瘤细胞，从而保证了疗效。
[1] [2] 下一页 |
