3　Lum ican与巩膜的生长发育

    为了更好的了解Lumican在巩膜细胞外基质、巩膜胶原纤维的直径、形状和排列方式中所起的作用,Austin等[ 17 ]发现在野生型小鼠巩膜中相对分子质量约为48 ×103 的Lumican 核心蛋白连接低度到中度亲和力的KS侧链,这种空间结构利于维持巩膜胶原纤维的稳定性。而Lumican ( - / - )小鼠巩膜胶原纤维直径明显变大、排列方式也发生变化,由以上结果可以推测Lumican对巩膜胶原纤维的正确形成具有重要作用,而已知胶原纤维的改变能够导致眼睛形状、大小的异常且严重影响视力。此外Dun2levy等[ 18 ]首次发现在巩膜胞外基质中, Lumican与aggrecan (一种软骨蛋白聚糖)以共价键方式结合为相对分子质量超过200 ×103 的复合物,并且随着年龄的增加其复合物的含量增加,据此推测Lumican2aggrecan复合物可能在功能上相互影响,在年龄相关性巩膜胞外基质的改变中起重要作用。

    4　Lum ican与细胞增生、细胞凋亡信号通路

    新近的研究发现,细胞外基质中的Lumican还参与细胞凋亡、具有肿瘤抑制作用。Lumican的抑制细胞增生作用主要是通过如下2条途径实现的。

    4. 1　Lum ican增强p21的表达途径　Lumican能增强抑癌基因p21的表达,从而抑制细胞分裂。Lumi2can ( - / - )小鼠p21WAF1 /C IP1 (一种广泛存在的依赖cyclin的激酶抑制剂)水平下降,此外p21上游调控因子—肿瘤坏死因子p53在胶原母细胞表达水平下降,以上证据表明Lumican对p21 的调控依赖于肿瘤坏死因子p53, p53 是p21 的转录增强因子。Lu2mican能直接提高p21和p53的表达水平,还能抑制p53的降解[ 19220 ] 。

    4. 2 　Lum ican 激活Fa s2Fa sL 途径　Lumican能直接结合Fas配体( FasL) ,增强后者与细胞表面特异性受体Fas的亲和力,从而激活Fas2FasL 凋亡信号通路,介导细胞凋亡[ 21 ] 。

    5　Lum ican与病理性近视的关系

    目前在世界范围内近视是最常见的眼部疾病之一,其中高度病理性近视由于其发病率的上升及严重的危害性日益受到人们重视。现已经通过基因测序发现基因位点18p11. 31与部分病理性近视的发病关系密切[ 22 ] 。Young等[ 23 ]利用基因筛查等技术对一家族病理性近视的研究发现:第2个近视眼发病候选基因位于常染色体12q21223,而Lumican的基因位点恰好也位于这一段序列中,这一结果说明了高度近视有不同的基因来源并且这些基因的确定可以提高我们对病理性近视及眼球发育的进一步认识。还有研究发现[ 24 ] Lumican和fibromodulin基因双缺失小鼠表现出病理性近视的一般特征:眼轴变长、巩膜变薄、视网膜脱离等。但是有学者提出,虽然在Lumican敲除小鼠模型中发生了小鼠的高度近视,但在对高度近视人群的基因筛查中并没有发现Lumican基因序列的变异或缺失,由此该学者认为Lumican与人类高度近视的产生无关[ 25 ] 。对于这2种截然不同的观点还有待于进一步的研究考证。目前最新的研究更加倾向于第1 种观点,即Lumican与病理性近视的发生有关,对台湾地区120例成年病理性近视患者和137例正常人对照研究中发现:病理性近视人群位于Lumican基因启动子区域的单核苷的多态性显著变化[ 26 ] 。

    6　Lum ican在临床的应用展望

    6. 1　Lum ican与角膜损伤修复　虽然人们对Lumi2can这一机体广泛存在的蛋白多糖物质功能的认识还不是很清楚,但已逐渐认识到Lumican对眼部上皮损伤修复等至关重要,有学者也对此进行了有益的探索。羊膜中Lumican含量丰富, Yeh等[ 27 ]采用Lumican特异性抗体从人类羊膜中提取并纯化蛋白多糖Lumican,将提取好的羊膜中的Lumican加入到野生型小鼠角膜上皮细胞培养液中,发现培养液中皮细胞大量增生;在Lumican ( - / - )小鼠,人类的Lumican促进角膜上皮损伤修复的作用甚至比Lumican ( + / + )小鼠更明显。研究还发现,无论是体内还是体外培养,晶状体上皮细胞受损后均使晶状体内Lumican的表达增高,据此推测Lumican可能与眼部上皮损伤修复有关[ 28 ] 。目前临床治疗角膜严重损伤,除了角膜移植外均缺少有效且彻底的方法,而角膜移植又由于其供体的缺乏大大抑制了其应用,所以Lumican促进角膜上皮增生的作用可能为角膜的修复提供一个广阔的前景。

    6. 2　Lum ican 与角膜屈光手术　研究还发现, Lu2mican基因缺失小鼠发生的角膜混浊与PRK术后产生角膜上皮下混浊(Haze)的表现极其相似[ 29 ] ,于是有人就设想屈光性角膜切除术后发生的严重Haze是否与机体Lumican基因的改变有关? 然而经过对大量屈光性角膜切除术后发生Haze的患者研究表明2者之间并无明显关联, Haze患者Lumican基因没有变异或缺失;此外,利用准分子激光技术治疗屈光不正已被越来越多的人接受,但如何避免术后角膜感染和瘢痕的形成等并发症仍是困扰众多眼科医师的一个难题,于是有学者提出利用Lumican对角膜的修复作用来解决以上难题不失为一可行方法[ 30 ] 。

    综上所述, Lumican 作为一种胞外蛋白作用广泛,以上所列举的对Lumican的研究还只是很小的方面,眼科领域关于Lumican在视网膜中的表达及作用的相关报道较少。Lumican除了促进胶原的正常生成外,还参与细胞凋亡及肿瘤抑制;它在眼的发育中具有重要作用,不仅是机体正常发育所必需,还参与许多疾病的发生、发展。因此,对Lumican这一重要分子的认识还有待于进一步的研究,与临床工作结合起来,有助于病因的探讨和疾病的治疗。

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