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病例和方法
将宾州费城Wills眼科医院眼肿瘤科计算机编码的医疗记录进行复习。对诊断为视网膜母细胞瘤并经温热治疗的患者作进一步分析。下面的临床资料被前瞻性地记录：患者的年龄、种族（白种人、美国黑人、拉丁美洲人或亚洲人）、性别、遗传性（散发或家族性）、肿瘤的偏侧性（单眼或双眼）、患眼和最初视力。所有眼均进行Reese-Ellsworth分组（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ组）并确定视力。肿瘤经过以下分析：以前的治疗（化疗、放疗、激光光凝、冷凝疗法、或温热治疗）、解剖学定位（视网膜内、视网膜下或玻璃体内）、眼底定位（上方、鼻上、鼻侧、鼻下、下方、颞下、颞侧、颞上和黄斑部）、基底直径（mm）、厚度(mm)、与视神经的距离(mm)和与中心凹的距离(mm)。对以下情况的出现进行记录：相关的视网膜下液体（有或无）、相关的活动性视网膜下肿瘤播散（有或无）、活动性视网膜下肿瘤播散的范围（侵及象限的数量）和相关的活动性玻璃体播散（有或无）。
应用温热治疗的入选标准是视网膜或视网膜下独立的视网膜母细胞瘤，其上的视网膜下液体少于1.0mm并且患眼屈光间质清晰。另外的标准则根据全身化疗的应用6。如果患者未进行全身的化疗，我们选择基底直径和厚度均≤3.0mm的肿瘤。较大肿瘤和有活动性玻璃体播散的肿瘤作为排除标准。如果患者正在进行全身化疗，肿瘤的基底直径和厚度以及它的玻璃体播散并不作为入选标准。由于视网膜母细胞瘤大小和特征的多样性、而且常常双眼患病，对其治疗方法的选择十分复杂。因此，化疗和温热治疗的应用取决于多重的复合变量。
治疗变量经过以下评估：治疗期数传递系统（间接检眼、手术显微镜、或经巩膜探针）、光斑直径（mm）、功率(mW)、治疗时间（分钟）、终点（无变化、轻度的灰色“改变”或白色改变）和化疗联合温热治疗（有或无）。
在最近的诊查中，被记录的资料包括最终视力和视力下降的原因。肿瘤经过以下评价：基底直径(mm)、厚度(mm)、消退类型（0级：没有可见的肿瘤瘢痕；Ⅰ级：完全钙化的肿瘤瘢痕；Ⅱ级：完全无钙化的肿瘤瘢痕；Ⅲ级：部分钙化和部分无钙化的肿瘤瘢痕；Ⅳ级：无残余肿瘤的扁平视网膜脉络膜萎缩）1、肿瘤状态（消退、复发或无变化）和复发的治疗（化疗、放疗、激光光凝、冷凝疗法和温热治疗）。眼部并发症和全身情况也被记录。
温热治疗技术
在全身麻醉下，应用被特别改造的二极管系统传递红外线（810mm）进行温热治疗。传递或者经过瞳孔，或者经过巩膜。经瞳孔传递方法采用经过手术显微镜上的接合器和广角接触镜传递的红外线进行，或者应用经过间接检眼镜上的接合器和20D的透镜传递的红外线进行。在两种情况下都需要散大瞳孔。手术显微镜可以提供0.8、1.2、和2.0mm的光斑直径，而间接检眼镜提供1.2mm的光斑直径。可用的最大光斑直径被用做覆盖正常组织，而不是延伸到正常组织。经巩膜传递方法利用一个特殊的手持接合器，通过巩膜的压陷联合间接检眼镜和一个20D的透镜传递光斑直径为1.0mm的红外线。所有方法的终点是经过1到5分钟肿瘤出现弥漫性轻度的灰色改变，没有引起血管痉挛和快速的肿瘤苍白。一般而言，初始功率为200mW，每次增加或减少50mW，直至观察到肿瘤充分地缓慢发生改变。
紧邻视盘和中心凹的肿瘤和较大肿瘤（＞6mm）应用手术显微镜系统治疗。较小的或位于黄斑周围的肿瘤应用间接检眼镜系统治疗。在锯齿缘的小肿瘤应用间接检眼镜系统或经巩膜探针治疗。
统计学分析
当临床和治疗变量影响两个终点——局部的视网膜母细胞瘤复发和虹膜萎缩（最常见的并发症）时，则对这些变量进行分析。视网膜母细胞瘤复发被定义为在以前经过温热治疗的部位出现有活性的肿瘤。
当各种变量影响主要的终点——肿瘤复发时，为了评价每一个变量，进行了一系列的单因素Cox比例风险回归分析。采用SAS统计学软件30，31进行相关数据的处理，其中每位肿瘤患者都包括多重的观察指标。为了分析主要的终点——虹膜萎缩，全球功效评估(Global Evaluation of Efficacy)32，33，即分析成串二项式资料的方法被用于进行一系列单变量的逻辑回归分析。初发年龄、肿瘤的基底直径、肿瘤的高度、肿瘤到视盘和中心凹的最短距离、治疗期数、光斑直径及治疗时间作为连续变量进行分析。所有其它的变量作为离散变量进行分析。初步的逐步模型包括在单变量水平上对决定每一项结果的独立预测因素有重要意义的所有变量。随后进行的多变量模型同时适合独立预测因素，并且检测其它在最终的多变量模型中选入的生物学重要变量。
结 果
我们治疗了58例患者80只眼内的188个视网膜母细胞瘤。患者的平均年龄为29个月（中位数28个月，范围6～76个月）；其中白种人51例（88%），美国黑人3例（5%），亚洲人3例（5%），印第安人1例（2%）。男性33例（57%），女性25例（43%）。双眼视网膜母细胞瘤49例（84%），单眼9例（16%）。散发39例（67%），家族性19例（33%）。右眼经过治疗41例（51%），左眼经过治疗39例（49%）。最初视力为固视和跟随视21只眼（26%）,无固视或跟随视25只眼（31%），34只眼（42%）因患者不合作而不能检查视力。
Reese-Ellsworth分类为Ⅰ型12只眼(15%),Ⅱ型14只眼(18%),Ⅲ型34只眼(42%),Ⅳ型11只眼(14%),Ⅴ型9只眼(11%)。如前所述6，15，在71个（37.8%）肿瘤的温热治疗之前应用长春新碱、依托泊甙和卡铂进行化疗减容。温热治疗开始之前平均的化疗减容期数为3次（中位数3次）。
温热治疗时平均的肿瘤基底直径为3.0mm(中位数2.0mm，范围0.2-18.0mm)，肿瘤的厚度为2.0mm(中位数2.0mm，范围0.2-6.3mm)（图1）。肿瘤边缘到视盘的最短距离平均为6.0mm(中位数6.0mm，范围0-23mm)，到中心凹的最短距离平均为7.0mm(中位数6.0mm，范围0-24mm)。11例（14%）患者伴有视网膜下液体。视网膜母细胞瘤不伴有活动性视网膜下和玻璃体播散。
 
图1 1例2个月女婴，双眼家族性视网膜母细胞瘤。A，左眼中心凹颞下微小的视网膜母细胞瘤。B，温热治疗1年后随访，肿瘤消退成萎缩斑。中心凹完整，尽管在双眼共有16个肿瘤，全部经单独温热治疗，不需要化疗和外照射放疗
108例(57.4%)患者应用温热治疗联合化疗（图2和图3）。其中79例(73.1%)在温热治疗的6小时内联合化疗，29例(26.9%)在1到2天内联合化疗。治疗的传递系统包括：间接检眼镜用于109例(58.0%)，手术显微镜用于72例(38.3%)，经巩膜探针用于7例(3.7%)。温热治疗的光斑直径：11例(5.8%)为0.8mm，106例(56.4%)为1.2mm，68例(36.2%)为2.0mm，没有记录的3例(1.4%)。温热治疗的功率平均为437mW(中位数，400mW；范围，100-1 000mW)。达到肿瘤控制的治疗期数：57例(30.3%)1次，52例(27.6%)2次，31例(16.5%)3次，23例(12.2%)4次，10例(5.3%)5次，8例（4.2%）6次，5例(2.6%)7次，2例(1.1%)8次。每个肿瘤平均治疗期数为3次（中位数，2次）。单个肿瘤总的累积温热治疗时间平均为27分钟（中位数，15分钟；范围，1-210分钟）。较大和较小肿瘤治疗变量的比较如下：治疗期数3.3次比2.3次，光斑直径1.7mm比1.3mm，能量540mW比370mW，治疗时间为49分钟比14分钟，温热治疗联合化疗为病例数的79%比48%（每个变量的P＜0.001）（表1和表2）。
图2 1例4个月女婴，双眼家族性视网膜母细胞瘤。A，右眼乳头黄斑区的小视网膜母细胞瘤。B，温热治疗联合化疗后，肿瘤完全消退成平坦的瘢痕。C，在眼底荧光血管造影上，乳头黄斑区的视网膜血管通过瘢痕上方灌注中心凹，随访3年以上，视力保持
图3 1例2周男婴，双眼家族性视网膜母细胞瘤。A，右眼被证实视乳头旁和较大的中心凹旁视网膜母细胞瘤。B，左眼被证实大的黄斑区视网膜母细胞瘤悬垂在视盘表面。C，经过化疗减容和联合温热治疗的右眼，肿瘤消退，视网膜血管跨过瘢痕灌注。D，经过化疗减容和联合温热治疗的左眼，肿瘤钙化消退，随访2年保持稳定
表1 温热治疗变量作为180个视网膜母细胞瘤肿瘤厚度的函数
*连续变量应用变量分析,离散变量应用Fisher确切检验
+参考变量
表2 温热治疗变量作为180个视网膜母细胞瘤肿瘤基底直径的函数
*连续变量应用变量分析,离散变量应用Fisher确切检验
+参考变量 平均的随访时间为12个月（中位数，10个月；最长，45个月）。40只眼（50%）的最终视力为固视和跟随视，1只眼（1%）无固视或跟随视，1只眼（1%）眼球摘除，38只眼（48%）由于不合作而没有确定视力。引起最终视力差的黄斑表现包括：消退的视网膜母细胞瘤累及中心凹36只眼（67%），中心凹牵引6只眼（11%），弱视4只眼（7%），残存视网膜下积液3只眼（6%），以前的视网膜下液体3只眼（6%），以前放疗引起白内障1只眼（2%），眼球摘除1只眼(2%)。
在未次检查时，肿瘤基底直径平均2.0mm(中位数，1.0mm；范围，0-20.0mm)，厚度1.0mm(中位数，0mm；范围，0-6.0mm)。整个的治疗瘢痕基底直径平均4.0mm(中位数，3.0mm，范围，0-20.0mm)。温热治疗完成后肿瘤最终消退的分型：Ⅰ型34例(21.1%)，Ⅱ型11例（6.8%）,Ⅲ型22例(13.6%)，Ⅳ型94例(56.5%)。无1例发生全身转移。161例(85.6%)的肿瘤保持消退状态，27例(14.4%)复发。
通过单变量分析，肿瘤复发的预测因素包括性别（男性）(P=0.005)，治疗终止点（无颜色变化）(P=0.01)，治疗期数较多(P=0.02)和温热治疗前曾行化疗减容(P=0.02)（表3和表4）。通过多变量分析，最重要的联合变量是温热治疗前曾行化疗减容(P=0.03)和性别（男性）(P=0.01)（表5）。
表3 58例患者188个视网膜母细胞瘤温热治疗后预测局部肿瘤复发的临床变量的单变量分析
|
变量 |
无复发
(n=161) |
复发
n=(27) |
P值 |
相对危险度
(可信区间) |
| 年龄(平均数,中位数)月(n=58) |
52(30,28) |
6(22,16) |
0.18 |
0.96(0.9-1.0) |
| 种族(n=58) |
|
|
|
|
| 白种人* |
45 |
6 |
- + |
|
| 美国黑人 |
3 |
0 |
|
|
| 拉丁美洲人 |
1 |
0 |
|
|
| 亚洲人 |
3 |
0 |
|
|
| 性别(n=58) |
|
|
|
|
| 男性 |
27 |
6 |
0.005 |
9.1(2.0-42.6) |
| 女性* |
25 |
0 |
|
|
| 肿瘤基底直径,(平均数,中位数)mm(n=180) |
153(3.1,2.0) |
0 |
0.74 |
|
| 肿瘤厚度,(平均数,中位数)mm(n=180) |
153(1.6,1.0) |
27(3.7,2.0) |
0.73 |
1.0(0.9-1.3) |
| 距视盘最短距离,(平均数,中位数)mm(n=188) |
161(6.4,5.5) |
27(1.9,1.5) |
0.99 |
1.1(0.8-1.4) |
| 距中心凹最短距离,(平均数,中位数)mm(n=187) |
160(5.8,5.0) |
27(5.8,5.0) |
0.97 |
1.0(0.9-1.1) |
| 相关的视网膜下液体(n=188) |
|
27(5.2,5.0) |
|
1.0(0.9-1.1) |
| 有 |
10 |
1 |
0.94 |
0.9(0.2-5.0) |
| 无* |
151 |
26 |
|
|
*参考变量
+数量太少,不能分析
表4 188个视网膜母细胞瘤温热治疗后预测局部肿瘤复发的治疗变量的单变量分析
|
变量 |
无复发
(n=161) |
复发
n=(27) |
P值 |
相对危险度
(可信区间) |
| 治疗期数(平均数,中位数),No.(n=188) |
161.0(2.5,2.0) |
27.0(3.6,3.0) |
0.02 |
1.3(1.0-1.5) |
| 光斑直径(平均数,中位数)mm(n=183) |
157.0(1.5,1.2) |
26.0(1.5,1.2) |
0.64 |
0.8(0.3-2.3) |
| 功率(平均数,中位数)mW(n=188) |
161(426,400) |
27(476,450) |
0.29 |
1.6(0.7-3.7) |
| 持续时间(平均数,中位数)min(n=188) |
161(26,14) |
27(31,19) |
0.73 |
1.0(1.0-1.0) |
| 终止点(n=135) |
|
|
|
|
| 无颜色变化* |
24 |
6 |
0.01 |
0.6(0.4-0.9) |
| 灰白颜色 |
21 |
3 |
|
|
| 白色 |
74 |
7 |
|
|
| 传递系统(n=188) |
|
|
0.32 |
0.5(0.2-1.8) |
| 间接检眼镜* |
92 |
0 |
+ |
|
| 手术显微镜 |
62 |
10 |
0.32 |
|
| 经巩膜探针 |
7 |
0 |
+ |
|
| 温热治疗前曾行化疗减容(n=188) |
|
|
|
|
| 有 |
51 |
20 |
0.02 |
6.3(1.3-30.2) |
| 无* |
110 |
7 |
|
|
| 化疗联合温热治疗(n=188) |
|
|
|
|
| 无* |
69 |
11 |
|
|
| 有,同1天内 |
63 |
16 |
0.46 |
|
| 有,1～2天内 |
29 |
0 |
+ |
1.6(0.5-5.6) |
*参考变量
+数量太少,不能分析
表5 经温热治疗的188个连续视网膜母细胞瘤预测局部肿瘤复发的临床和治疗变量的多变量分析
|
变量 |
P值 |
相对危险度
(可信区间) |
| 温热治疗前曾行化疗减容
(有 比 无*)
性别(男性 比 女性*) |
0.03
0.01 |
5.5(1.2-26.0)
7.8(1.6-37.9) |
*参考变量 温热治疗的并发症包括短暂的角膜水肿1只眼（1%），局限性虹膜萎缩29只眼（36%），中心旁晶状体局限性混浊19只眼（24%），视网膜牵引4只眼（5%），视网膜血管阻塞2只眼（2%），浆液性视网膜脱离2只眼（2%），视盘水肿4只眼（5%）和最终的扇形视神经萎缩10只眼（12%）（表6）。视神经萎缩是紧邻的较大视网膜母细胞瘤消退后发生的退行性改变。
表6 80只眼的188个视网膜母细胞瘤温热治疗的并发症
| 并发症 |
眼(只) |
| 角膜
正常
水肿
基质瘢痕
虹膜
正常
局限性萎缩
晶状体
正常
中心旁局限性混浊
中央局限性混浊
弥漫性混浊
玻璃体
正常
出血
视网膜
血管阻塞
牵引
萎缩洞
一过性浆液性视网膜脱离
裂孔源性视网膜脱离
视盘
正常
水肿
扇形萎缩 |
79
1
0
51
29
61
19
0
0
80
0
2
4
0
2
0
66
4
10 |
*所有晶状体混浊患眼伴有局限性虹膜萎缩 通过单变量分析，局限性虹膜萎缩（图4）的预测因素为治疗期数增多(P=0.003)，治疗功率增加(P=0.004)，肿瘤接近视盘(P=0.006),肿瘤接近中心凹(P=0.008)，化疗联合温热治疗(P=0.01)，肿瘤厚度和基底直径增大(P=0.01)，光斑直径增大(P=0.02)，治疗时间延长(P=0.03)和传递系统（手术显微镜）(P=0.04)。通过多变量分析，温热治疗引起的局限性虹膜萎缩最有意义的预测性变量是治疗期数增多(P=0.001)和肿瘤基底直径增大(P=0.02)（表7）。
图4 大的视乳头旁视网膜母细胞瘤患眼，在70分钟温热治疗后出现局限性虹膜萎缩和中心旁晶状体混浊
表7 80只眼的188个视网膜母细胞瘤温热治疗后预测局限性
虹膜萎缩的临床和治疗变量的多变量分析
|
变量 |
P值 |
相对危险度
(可信区间) |
| 治疗期数/眼
肿瘤基底直径 |
0.001
0.02 |
1.6(1.2-2.2)
1.2(1.0-1.3) |
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