评　　论

　　在过去的几十年间，视网膜母细胞瘤的保守治疗从外照射放疗发展到化疗减容配合局部的巩固治疗^3，12。温热治疗是一种重要的局部治疗方法，它通过把热量以亚光凝固的水平积聚在组织引起细胞的坏死。温热治疗可以作为一种单独的治疗方法，也可以和化疗或放疗共同应用。单独应用温热治疗的理想组织温度是45℃到60℃，温热治疗联合化疗或放疗的组织温度略低，为42℃到44℃，以避免局部热原性的并发症³⁴。

　　温热治疗一直被用于治疗全身性癌症，例如皮肤黑色素瘤，头颈部的表皮癌和乳腺癌^18～23。在大多数情况下，温热治疗配合低剂量的放疗或化疗以增加敏感性，并减少副作用。温热治疗对包括脉络膜黑色素瘤在内选择的肿瘤也是有效的^24，25。关于脉络膜黑色素瘤，14个月随访的短期结果²⁶显示，正确地应用温热治疗可以使94%厚度小于4.0mm的经过选择的小的脉络膜黑色素瘤得到控制。对于中度大和大的脉络膜黑色素瘤，温热治疗一直联合碘敷贴放疗，并且初步结果³⁵表明86%的患者肿瘤完全变平，其中许多人对单独应用放疗没有足够的反应。

　　视网膜母细胞瘤的温热治疗并非新的概念。1982年Lagendijk^36，37设计了一个微波器，将高温传递到整个眼球以治疗视网膜母细胞瘤³⁴。使用这套装置，视网膜表面的温度达到43℃到45℃，晶状体内低于39℃。这种温度梯度是为了尽可能减少热诱发性白内障。这种装置是为配合低剂量的外照射放疗而设计的，它可以在低剂量下增强放射敏感性，减少放疗的副作用。随后Kaneko³⁸报告了几例应用Lagendijk微波器配合局部化疗的成功病例。

　　随着热传递设备的改进，最近对温热治疗产生了一股热潮。Murphree等¹⁷、Murphree和Munier²⁷应用红外线装置通过手术显微镜加热单个的肿瘤，并且在静脉内联合应用单联的卡铂和后来三联的卡铂、依托泊甙和长春新碱。Shields及其同事^3，28，39发现三联的化疗联合温热治疗有近似的良好效果。目前，随着各种各样热传递装置的应用，我们可以经过瞳孔或者经过巩膜传递热量³⁹。

　　对视网膜母细胞瘤患儿确定应用化疗减容还是温热治疗，应当十分慎重⁶。如果肿瘤的大小和位置不需要化疗减容就能够治疗，化疗应该避免。根据我们对眼部肿瘤的治疗经验，几乎三分之一的视网膜母细胞瘤患者应选用化疗减容，三分之二采用非化疗方法⁶。更进一步，决定在温热治疗之前应用化疗减容还是化疗减容同时联合温热治疗是复杂的，将成为未来的研究课题。关于红外线的温热治疗，大多数的热量被眼后节的色素团——视网膜色素上皮和脉络膜黑色素细胞吸收。小的视网膜母细胞瘤能接受自邻近的色素组织传来的充足热量，引起可见的颜色改变，因此表明直接的细胞作用。较大的视网膜母细胞瘤单独应用温热治疗很少成功，在这些病例，我们宁可首先应用化疗减容，以便缩小的剩余肿块对温热治疗更加敏感。此外，化疗和温热治疗联合应用有协同作用，即使热量吸收较少，造成局部温度较低，这种协同作用也可以控制肿瘤。总而言之，如果肿瘤直径大于4mm我们就应用化疗减容，然后应用温热治疗。小于3到4mm的肿瘤可以在最初就单独应用温热治疗。然而，作出应用化疗减容的决定是复杂的，需要依据许多变量，包括患儿的年龄；对侧眼的情况；其它肿瘤的大小和位置；有无玻璃体播散、视网膜下播散和视网膜脱离；还有许多其它的变量^1，6。

　　在转基因鼠视网膜母细胞瘤细胞模型进行温热治疗联合化疗的近期研究结果证实了热量和卡铂的协同作用。在不加热的情况下需要卡铂542ng以达到肿瘤细胞的半数致死量，然而在43℃加热30分钟的情况下仅需要卡铂327ng即可达到半数致死量⁴⁰。进一步的研究结果⁴¹证实了在小鼠的视网膜母细胞瘤模型中应用磁铁的温热治疗和外照射放疗的协同作用。

　　我们报告了本研究中温热治疗视网膜母细胞瘤的临床经验。在188个视网膜母细胞瘤中，局部肿瘤控制率达85.6%，14.4%复发。引起肿瘤复发的变量包括男性性别(P=0.005)，肿瘤治疗后无颜色变化(P=0.01)，治疗期数增加(P=0.002)和预先应用化疗减容(P=0.02)。肿瘤无颜色变化和治疗期数增加很可能反映了在视网膜母细胞瘤中不能达到足够的温度。根据多变量分析，肿瘤复发的主要预测因素包括男性性别(P=0.01)和温热治疗前曾用化疗减容(P=0.03)。很难理解患者的性别如何影响肿瘤的复发。预先的化疗减容是容易理解的。通过化疗减容，较大的肿瘤被缩减，可以进行包括温热治疗在内的保守治疗^6，15。被缩减的肿块继续应用温热治疗，但是最初较大肿块的所有边缘都有肿瘤复发的危险性。此外，化疗减容几乎完全根除了肉眼可见的和微观的视网膜下和玻璃体的播散，但是根据以往的文献⁶，只要有一种播散存在则分别高达67%和75%的病例可能复发。

　　通过红外线照射的温热治疗可以由手术显微镜、间接检眼镜和经巩膜探针传递³。这种传递是随时间增强和冗长的，当肿瘤内的温度升高或维持时，眼科肿瘤学家需对肿瘤进行一段连续时间的监测。肿瘤部位的灰白色改变是经常可以见到的，它说明治疗是成功的。治疗期间视网膜血管一般保持其管径，但是可能会发生视网膜出血。在本组188个视网膜母细胞瘤中，单独一个肿瘤达到足够热量的平均时间为27分钟，平均需要3期治疗。治疗的时间随肿瘤大小而改变，每个厚度在4mm以上的较大肿瘤需要平均3期共计68分钟的温热治疗。这种随时间增强的治疗需要肿瘤学家对肿瘤部分连续的关注，确保红外线束在整个治疗期间位于肿瘤上。这对于视乳头和黄斑区周围的肿瘤尤为重要，因为定位错误会导致治疗失误和立即的视力丧失。考虑到双眼视网膜母细胞瘤儿童的平均肿瘤数为5个⁴²，显而易见温热治疗对于患者和医生有一个实际的时间限定。

　　视网膜母细胞瘤温热治疗的并发症包括局限性虹膜萎缩（36%），晶状体周边部局限性混浊（24%），视网膜牵引（5%），视网膜血管阻塞（2%）和一过性浆液性视网膜脱离（2%）。无一例出现角膜瘢痕、晶状体中央部混浊、虹膜或视网膜的新生血管形成和裂孔源性视网膜脱离。所有局限性晶状体混浊的患眼均伴有邻近的虹膜萎缩。我们怀疑经过前房传递的红外线会被虹膜色素层吸收，导致局部的虹膜萎缩和对邻近的晶状体的热损伤形成局限性混浊。此外，由于前房内的热量梯度可引起瞳孔痉挛和暂时性的晶状体水肿，是治疗过程中的一个问题。为了避免瞳孔痉挛，应用了散瞳药物，并且在角膜上点用冷平衡盐溶液。

　　经过多变量分析，温热治疗引起局限性虹膜萎缩具有显著意义的预测变量是治疗期数增加(P=0.001)和肿瘤基底直径增加(P=0.02)。2个变量可能反映治疗难度较大，前房产生热量梯度的机会较大，导致瞳孔痉挛和虹膜的错误加热。在平均为1年（最长，4年）的随访中，所有患儿中心旁晶状体的局限性混浊没有加重,也没有影响视力。

　　对我们的结果应谨慎予以解释。这是一项非随机化研究，经过温热治疗的患者是经过慎重选择的。我们的目的是评价温热治疗对肿瘤的控制和相关的眼部并发症。我们并未比较温热治疗／化疗联合应用和单用温热治疗的不同，因为前组的大多数肿瘤较大且伴有明显的相关特征，而在后组中严重的特征较少，所以结论是不真实的。我们把所有患者当作一个整体评价，从而提供对这项技术的全面总结。随着将来更多的患者接受治疗，我们将对各组独立进行评价。此外，正如上述，我们的患者并不是随机进行化疗，而是根据多种因素慎重选择参与者进行化疗^6，15。我们的总结并未记录联合化疗的时间、应用特殊化疗药物和其它的相关变量。最后，这些结果是初步的，最长只有4年的随访。较长时间的随访会揭示更大的肿瘤复发和眼部副作用的发病率。

　　视网膜母细胞瘤的治疗是复杂的，对患儿做出治疗方案需要对本病的全面的经验、对治疗技术的熟悉，对肿瘤、视力和全身预后的了解。温热治疗是视网膜母细胞瘤许多重要的治疗方法中的一种。我们主要对温热治疗失败的肿瘤，继续应用敷贴放疗。冷冻治疗是治疗小的周边部肿瘤的重要方法。激光光凝已经失去重要意义，因为它已经被温热治疗所取代，温热治疗可以保持开放的视网膜血管和形成较小的瘢痕。在本研究中，我们发现温热治疗对经过选择的小视网膜母细胞瘤非常有效。肿瘤基底直径小于3mm或厚度少于2mm有时可以单独应用温热治疗，而不需要联合应用化疗。基底直径大于3mm或厚度大于4mm的较大肿瘤需要较高的能量、较长的治疗时间、增加治疗期数，更需要预先的化疗减容，并且导致局部肿瘤复发和眼部并发症发生的危险性增加。尽管温热治疗对视网膜母细胞瘤的治疗有重要作用，晚期的视网膜母细胞瘤常常需要摘除眼球或化疗减容配以外照射放疗^6，16，43。视网膜母细胞瘤温热治疗的未来发展可能包括局部的化疗应用⁴⁴和改进的热传递装置，为本技术的应用提供更好的前景。■

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