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3讨论
原发于眼眶的泪腺腺样囊性癌是泪腺恶性上皮性肿瘤中最常见的，也是恶性度最高的肿瘤[1,2]，其发生率在泪腺肿瘤中仅次于泪腺多形性腺瘤居第2位。根据我科对历年诊治眼眶肿瘤的统计情况，腺样囊性癌占上皮性肿瘤的19.2%，占泪腺恶性上皮性肿瘤的41.7%[3,4]。其发病年龄小于其他泪腺恶性肿瘤，30岁以下患者占一定比例，这在其他泪腺恶性肿瘤中是非常少见的。腺样囊性癌病程较短，多在6mo以内，主要临床表现为眼球突出、移位和眶部肿块。与其他泪腺肿瘤不同的是其疼痛的发生率可高达79%，自发痛和触痛均存在，这是因为该肿瘤具有嗜神经性，肿瘤细胞易侵犯神经，且沿神经束蔓延，引起局部疼痛。影像学检查除发现泪腺区不规则肿物外，常见临近骨质有虫蚀样破坏。肿瘤易向颅内和鼻窦等部位扩散，或侵入周围血管内，形成瘤栓并经血行远处转移。腺样囊性癌虽然生长较为缓慢，但侵袭性强，浸润的范围往往超出手术时肉眼看到的肿瘤范围，因此复发率和病死率均较高，我科统计复发率为77.4%，陈耀真等报道病死率为44.4%。腺样囊性癌的大体标本为灰白色实体肿块，表面有结节，无包膜或包膜不完整，常侵犯周围组织，切面呈灰白或微黄色，可伴有出血或坏死，呈小囊样改变，质脆。镜下腺样囊性癌主要由导管上皮细胞和肌上皮细胞构成，群集成巢或条索状，核深染而胞浆较少的小圆细胞构成。根据目前采用的Perzin分类法[5]，可分为3型：①腺样型，又称筛状型,癌巢中有许多大小不等呈筛孔状的囊样腔隙，囊样间隙多由肌上皮细胞围绕，其内充满嗜碱性粘蛋白；②管状型：癌细胞排列成细长管状结构，由二、三层上皮细胞围绕而成，内层为导管上皮，外层为肌上皮细胞，腔内可有嗜伊红分泌物；③实性型：肿瘤细胞排列紧密呈团块样，形成圆形或不规则形实性癌巢，中间有纤维间隔，其内可有少量腔隙，较大的团块内可出现坏死。由于腺样型和管状型结构常在同一肿瘤中同时出现，故又将其合并成腺样-管状型。一般认为腺样-管状型预后较好，实体型预后较差。
目前对腺样囊性癌的治疗方法仍以手术为主。目前常用的手术方法是扩大的局部切除术，即手术切除可见的肿瘤组织连同周围的一部分正常组织，尽可能清除肿瘤细胞，术后再辅以放疗或化疗。随着综合治疗理念的逐渐深入，从术后的辅助化疗消灭手术后的残余肿瘤细胞和微小转移灶，到术前新辅助化疗的术前“减瘤作用”，化疗在腺样囊性癌的治疗中占踞了愈来愈重要的地位[6]。国内外目前有报道用于腺样囊性癌化疗的方案很多,关于疗效的说法也多有不一致之处，其中肿瘤细胞对化疗药物产生耐药是导致化疗失败的重要原因。多数化疗药物是通过诱导肿瘤细胞发生程序性死亡，即凋亡来达到治疗目的的，反之，肿瘤细胞也可通过逃逸凋亡或拮抗凋亡获得生存，即产生多药耐药[7]。细胞凋亡抑制可能是肿瘤细胞耐药的一种标记，而且与细胞凋亡有关的因子在多药耐药形成中起一定作用。近年研究已发现了一些与细胞凋亡抑制有关的癌基因(如bcl-2，突变的p53，Fas/Ap101，Cmyc，raf-1，bcl/abl，cerbB-2/neu，NF-KB)的表达产物可阻断或阻碍多种因素诱导的细胞凋亡，使细胞产生耐药性。bcl-2是最重要的抑制细胞凋亡的基因，定位于18q21，但在多数肿瘤患者中，可发生染色体t（14；18）易位，使bcl-2基因位于14q32，接近Ig重链的转录增强子，导致bcl-2的高度表达。bcl-2基因的编码产物为26ku的蛋白质（P26-Bcl-2）,常位于核膜、线粒体膜和滑面内质网膜上，bcl-2基因的高水平表达与多种化疗药物诱导的细胞凋亡受抑制显著相关。bcl-2过度表达时，可能通过调节抗氧化途径，作用于细胞凋亡过程，使细胞死亡率下降，对抗化疗药物的作用[8]。p53基因定位于17p13.1，在人类肿瘤发生中起着至关重要的作用，而且最易发生改变。野生型P53对维持细胞正常生长，抑制恶性增殖过程中有着重要作用，其所表达的蛋白产物半衰期较短，无法用免疫组化染色法检测到。突变型p53基因的蛋白产物半衰期明显延长，容易被检测到。所以如果用免疫组化法在癌组织中检测到P53蛋白的表达，则可以认为有p53基因的突变[9]。p53基因状态与肿瘤细胞对于放疗和化疗的敏感性有关，目前研究认为，野生型p53有DNA复制启动功能，当细胞在放、化疗作用下，DNA不能修复为正常状态时，p53将诱发细胞凋亡，这种机制可抑制细胞增殖，并增强其对放、化疗的敏感性，突变型p53基因则失去了这种细胞调节功能。p53基因的异常和P53蛋白的过度表达在很多恶性肿瘤的发生发展中有着重要的作用，Kopnin等[10]的研究表明，p53基因对mdrl基因的启动因子有调节作用，野生型p53能够抑制mdrl转录，减少耐药糖蛋白P170的生成，而突变型p53可增强mdrl基因的表达和P170的生成，P170具有药泵作用，能够逆浓度差将进入细胞内的化疗药物排出细胞外，从而保护肿瘤细胞免受攻击，导致肿瘤产生多耐药性，造成化疗失败，这是许多肿瘤对化疗不敏感的重要原因之一。目前国内外均有关于涎腺腺样囊性癌中突变型P53和Bcl-2蛋白表达情况的研究报道，Papadaki等[11]在对涎腺腺样囊性癌P53的表达的研究中发现，复发性ACC中突变型P53的表达高于初发人群，且与预后密切相关。其它对涎腺ACC中P53和Bcl-2表达情况的研究也表明[12]，二者在肿瘤中均存在过表达，且复发病例的表达率增高。目前尚未见对眼眶腺样囊性癌中的P53和Bcl-2表达情况进行研究的报道。
本实验结果表明，突变型P53和Bcl-2蛋白在眼眶腺样囊性癌中的表达率均显著高于眼眶正常组织，表明眼眶ACC组织中存在着较为广泛的p53突变和较高的bcl -2表达，二者的共同作用使肿瘤细胞的凋亡过程受到抑制，肿瘤对化疗药物的抗药性增加。P53在实性型ACC中的表达率为86%，明显高于在腺样-管状型ACC中的表达率30%，表明实性型ACC细胞有较强的拮抗凋亡作用，对化疗药物抗药性更高，因而预后较差。复发组突变型P53和Bcl-2蛋白的表达率均显著高于初发组，提示复发性ACC的细胞凋亡过程受到抑制，对化疗药物反应性差，化疗效果不佳。p 53和bcl- 2同属凋亡相关基因，二者相互联系，相互制约。眼眶ACC中P53和Bcl-2的表达具有正相关性，与它们共同在细胞凋亡调控中发挥作用有关，其机制可能为[13]：野生型P53通过bcl-2家族调控凋亡，p 53激活bax靶基因，使其mRNA和蛋白的表达均升高，形成Bax-Bax同源二聚体，使Bcl-2蛋白失活，诱导细胞凋亡。p 53基因发生突变后，失去了对Bcl-2蛋白的抑制作用，使细胞凋亡受抑制，化疗药物的毒性作用降低。所以，p 53的基因状态与肿瘤细胞对于化疗的敏感性密切相关。同时，bcl -2的高表达还可通过其抗凋亡机制，抑制野生型P53诱导的凋亡，bcl -2的过表达也是导致ACC耐药的重要原因之一[10]。
【参考文献】
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10 Kopnin BP,Stromskaya TP,Kondratov RV.Influence of exogenous ras and p53 on P-glycorotein function in immortalized rodent fibroblasts.Oncol Res,1995;7:299-306
11 Papadaki H, Finkelstein SD, Kounelis S. The role of p53 mutation and protein expression in primary and recurrent a denoid cystic carcinoma. Hum Pathol，1996;27:567-572
12蒋书勤,张斌,刘平.涎腺肿瘤中P53,Bcl-2与细胞凋亡关系的研究.实用口腔医学杂志,2003; 19:40-42
13 Mivashita T,Krajewshki S,Krajewska M.Tumor suppressor p53 is a regulator of bcl-2 and bax gene exprssion in vitro and vivo.Oncogene,1994;9:1799-1805 上一页 [1] [2] |
