【摘要】 多种与视网膜、脉络膜血液循环相关的眼病，例如糖尿病视网膜病变，年龄相关性黄斑变性和早产儿视网膜病变等，都与眼部血管异常有关。目前有报道许多因素都影响血管形成和退化的过程，其中包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, bFGF)等。我们就眼内病理性新生血管化的发生机制和相应防治措施的相关新进展进行综述。
【关键词】 血管发育 新生血管化 早产儿视网膜病变 糖尿病视网膜病变
0引言
视网膜水肿、出血、脱离是导致多种致盲性眼病的原因,而这些又与新生血管形成和渗漏相关。新生血管的生成与多种细胞因子相关,机制并未完全清楚。这篇综述的目的是阐述有关眼内病理性新生血管化的发生机制和相应防治措施。
1脉络膜
随着人们生活水平的提高，年龄相关性黄斑变性[1]（ageralated macular degeneration, AMD）成为65岁以上人群致盲的主要原因。AMD分为渗出性和干性两型，渗出性AMD以脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)为特征。CNV穿过Bruchs膜进入视网膜下,CNV引起视网膜下出血能导致视网膜脱离，导致中心视力丧失。血管生长因子包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor , bFGF)等，在手术剥除的脉络膜新生血管膜可以发现，而VEGF在CNV的发展中起着重要作用。在视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)和人类脉络膜新生血管膜可以观察到VEGF的表达[2,3]。在动物模型中CNV的形成与损伤处炎症细胞和增生的RPE细胞中VEGF的表达增加有关[4]。用可溶性VEGFR1(VEGF receptor 1)[5]或VEGF抗体[6]抑制VEGF可减少CNV的形成和发展。RPE中VEGF的过表达导致CNV形成，但是新生血管受到脉络膜空间的限制不能侵入Bruchs膜或RPE[7]。这些观察提示侵入的CNV的发育需要VEGF表达的增高和Bruchs膜的破裂。在手术切割的CNV膜和激光诱导的CNV小鼠模型中VEGF，bFGF的表达增加[2,8]。然而在CNV的进展中bFGF的直接作用不清，因为bFGF敲除鼠显示bFGF的缺失不影响CNV的形成[9]。Yamada等证明光感受器bFGF的过表达能导致Bruchs膜破裂后及被激光光凝眼的光感受器的CNV，提示bFGF形成新生血管的能力依赖于细胞损伤和血管生长因子进入细胞外[10]。学者们对RPE衍生的生长因子在CNV的发育中作用进行了广泛研究。有研究者提出RPE的存在能减少CNV或甚至于导致新生血管退化[11]。RPE细胞促进了CNV的形成和退化这个双重功能受色素上皮衍生因子(pigment epitheliumderived factor, PEDF)能抑制血管内皮细胞的机能影响。RPE细胞表达VEGF、PEDF。PEDF最初作为一种细胞外神经营养因子，显示出很强的抗新生血管形成作用并且能有效抑制玻璃体的新生血管形成 [12]。PEDF的一个重要的特性是它受氧浓度的调节。与VEGF被低氧诱导相反，低氧抑制PEDF的表达。这导致VEGF/PEDF比率的倒置[13]，而促进血管形成。PEDF抑制新生血管形成的作用在几个AMD和视网膜新生血管形成模型中被显著地证明。然而PEDF对CNV的确切作用不清楚。有研究报导PEDF的水平在AMD患者的玻璃体中减少[14]，提示抑制新生血管形成作用的下降与促血管生成因子的增加都能使CNV形成。严重的干性AMD或地图状委缩(geographic atrophy, GA)也是AMD患者视力下降的主要原因。在GA，有局部的RPE伴随上面的光感受器和下面的脉络膜毛细血管变性。荧光造影，GA出现窗样缺损。GA也能够快速变为湿性AMD，大约34%的GA患者最终出现CNV[15]。GA经常在黄斑中心凹的外侧并且在它的后期逐渐进入中心凹。中心暗点直接影响患者的视力。GA眼的组织病理学显示局部RPE缺失，推测紧接着RPE缺失出现脉络膜毛细血管层的缺失。临床观察显示RPE层的早期改变先于AMD的脉络膜毛细血管萎缩，提示脉络膜毛细血管病理改变是在RPE损伤后发生的[16]。此外动物模型研究证实，RPE的化学和机械损伤导致下面脉络膜血管的窗样缺损和萎缩[17]，病变的脉络膜缺乏典型的毛细血管窗并且被浓密的胶原结缔组织包绕。这些研究均提示，在成人的新生血管形成过程中，RPE和脉络膜血管之间存在重要的联系。RPE通过它表达的VEGF而影响脉络膜血管存活。通过研究显示，人体内RPE朝向脉络膜毛细管层基础分泌VEGF并且朝向RPE层的脉络膜内皮表达VEGF受体 [18]。这些观察表明VEGF存在于静止期的脉络膜毛细血管。对于体内视网膜血管的发育，VEGF起着存活因子的作用，并且在视网膜血管的发育后期，它的消退导致体内和体外血管内皮细胞凋亡[19]。说明RPE分泌的VEGF是静止期脉络膜毛细管层的存活因子，所以RPE缺失后，可以观察到的脉络膜萎缩现象。随年龄增长，Bruchs膜发生增厚和渗透性下降的病变改变了它的正常功能。因为Bruchs膜对分子渗透下降，RPE分泌的VEGF不能弥散到脉络膜毛细血管，造成它们的萎缩。在干性AMD中观察到的脉络膜毛细血管的退化，也是诱使CNV发生的原因。因脉络膜毛细血管的退化使得局部缺氧，进而因玻璃膜疣堆积而损伤的Bruchs膜过表达VEGF，从而能够在一定条件下继发新生血管形成。
2增殖性视网膜病
病理条件下，许多视网膜很快出现血管增殖，包括增殖型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)，静脉阻塞和早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)，这些病变的共同特征是存在无灌注导致含氧量低，从而使视网膜组织形成新生血管。VEGF表达可以被局部氧水平调节，学者们使用不同的实验模型，检测了VEGF在视网膜新生血管疾病中的作用。
2.1早产儿视网膜病变 VEGF在早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)发病机制中的作用被证实。因为神经视网膜发育对氧需求的增加导致一个生理学低氧，导致星形胶质细胞VEGF的增加。VEGF浓度增高使视网膜神经节细胞层血管形成。由于局部缺氧刺激，Müller细胞合成VEGF，导致血管系统向下发芽进入内核层。因为人类的视网膜血管形成是在孕期最后的3mo，早产儿视网膜未完全形成血管，在这个生理学低氧时期诱导VEGF表达。使婴儿吸入高氧治疗呼吸性窘迫抑制VEGF表达。VEGF减少导致血管生长停止和血管的退化，ROP的一个时期称为“血管闭塞”，一旦婴儿回到室氧房间，视网膜成为低氧，导致VEGF增加和血管生长。在ROP的小鼠模型中新生小鼠在高氧环境中生长5d然后回到室氧[20]。显示出有效的无灌注面积并且紧接着的3～5d，无灌注附近长出新生血管。新生鼠的视网膜在高氧环境培养，然后回到室内空气中，内核层中Müller细胞局部VEGF mRNA表达增高。通过注射VEGF受体蛋白质溶液阻断VEGF活性,血管生长被抑制，证实了VEGF表达和新生血管形成之间有关联[21]。新生血管形成是因为缺氧诱导的VEGF增高,而认为氧水平逐步增高（但是没有高到抑制VEGF表达）能够阻碍低氧对视网膜的损害。而这一方法在小猫的ROP模型中显示有效[22]。此外，用猫的疾病模型研究在ROP的发病机制中VEGF的作用。在ROP的血管闭塞期显示由于高氧，神经胶质细胞VEGF的表达被抑制。因为VEGF对视网膜正常的血管发育有促进作用并且在血管发育的初期是必需的，它的缺失导致血管面积减少，血管因此退化。显示了VEGF作为血管生长因子在体内的作用。紧接着回到室内空气，血管的缺乏引起视网膜低氧， VEGF水平增高并且新生血管生长，类似于人的ROP形成过程。
2.2糖尿病性视网膜病 眼部病变是1，2型糖尿病的并发症之一。视网膜血管的早期改变包括血管扩张，渗透性增强，基底膜增厚，周细胞丢失和微动脉瘤形成。高血糖导致脉络膜持续损害。这些改变导致血管功能丧失，血管无灌注导致血管缺血引起VEGF表达增加和血管生长，这些新生血管长入视网膜和玻璃体。另外，因为这些新生血管局部渗漏诱导VEGF效应导致增殖膜的形成。由于玻璃体机化膜的牵引导致视网膜脱离。增殖型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)主要的治疗方法是激光光凝无“灌注区”的视网膜，经常可导致新生血管退化。这个治疗机制是因为治疗破坏了VEGF促进新生血管形成的作用。在激光治疗的分支静脉阻塞的患者，视网膜中检测VEGF的表达，阻塞的7～14d新生血管长入虹膜表面。显示VEGFmRNA蛋白质水平及病变时间和虹膜血管发生的严重程度相关。PCR分析显示视网膜产生VEGF121和VEGF165亚型及VEGF189亚型等[23]。在这个过程中，VEGF的促新生血管形成作用被阻塞时和阻塞后的其余14d玻璃体腔注射抗VEGF抗体所证实[24]。PDR眼的玻璃体显示VEGF水平显著高于没有PDR眼的玻璃体并且新生血管膜上显示VEGF mRNA表达 [25]。
3总结
关于生成血管过程的许多调节因素仍然不清。研究血管形成机制不仅有助于我们了解血管发育，而且有助于我们了解疾病中新生血管的产生过程并对其治疗。例如，针对VEGF的功能研制的抗新生血管形成药物，因为VEGF的功能不仅促进新生血管形成，而且促进血管发育成熟，例如脉络膜毛细血管层的维持和分化。所以，给予抗VEGF治疗应局限于新生血管形成位置或只能短期治疗，从而预防正常血管系统的破坏。这样才能确保这些新药的安全性和有效性。因此，血管系统发生机制的阐明，不仅有助于我们了解眼血管正常发育和新生血管病变的过程，而且为我们研究新生血管性疾病的新的治疗方法提供理论依据。
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