【摘要】 目的：分析局部抗青光眼药物对眼表的毒性作用。方法：回顾性分析12例青光眼患者局部抗青光眼药物治疗诱导的局部不良反应。 结果：12例青光眼患者均使用2种以上局部抗青光眼药物≥0.5a，出现眼部刺激症状，眼球充血、角膜点状染色，给予至少1种抗生素、1种抗病毒眼药水，和抗过敏眼药点眼，病情加重。停用所有眼局部用药后，眼部表现缓解、消失。结论：长期抗青光眼治疗，出现眼表疾病，或眼表疾病控制不满意、加重时均应考虑药物毒性的发生；局部抗青光眼药物导致的结膜和角膜改变是可逆的。
【关键词】 青光眼 局部药物治疗 药物不良反应
0引言
众所周知长期使用抗青光眼眼药水会导致眼表的改变。大多数青光眼需要长期甚至终身局部使用抗青光眼药物[1]，因此长期用药带来的毒性作用不容忽视。眼局部用药导致的药物毒性作用和过敏是眼表疾病第二大常见疾病。药物毒性表现是非特异性的,极易于造成误诊。眼局部药物毒性作用比过敏反应更常见，局部眼药强化治疗或长期局部药物治疗，眼表药物毒性反应发生频率高[2,3]。
1对象和方法
1.1对象 我们2002/2008年遇到青光眼患者的局部点药，出现药物毒性反应误诊为角结膜炎12例（23眼）。其中男7例，女5例，年龄46～82（平均70.5）岁。12例患者，原发性开角型青光眼治疗8例。闭角型青光眼小梁切除术后局部抗青光眼药物治疗5例，人工晶状体眼5眼。
1.2方法 12例患者均局部点两种抗青光眼药物≥0.5～1a，出现眼红、痒等眼部刺激症状，眼科检查睑球结膜充血，角膜透明，上皮荧光染色呈点状或弥漫状，诊断为角结膜炎。给予至少1种抗生素、1种抗病毒眼药水点眼4次/d，同时加用色甘酸钠或眼力爽点眼4次/d，病情无缓解，反而加重，其中3例出现眼睑皮肤充血、水肿、粗糙，甚至糜烂，出现角膜水肿2例，后弹力层皱褶（+），角膜后KP(+)，加用妥布霉素/地塞米松滴眼液点眼4～6次/d，不缓解。3例患者6眼眼压升高，其中1例双眼压高达36mmHg，病程迁延大半年之久。停用所有眼局部用药，局部刺激症状严重者给予无防腐剂的人工泪液1次/d或2次/d点眼，眼睑皮肤有糜烂者给予30g/L硼酸水湿敷，眼压升高者给予醋氮酰氨口服。2～6wk后，患者症状消失，眼睑、结膜和角膜体征消退。
典型病例：病例1，女，76岁，双眼原发性闭角型青光眼，局部点两种抗青光眼药物治疗1a后出现双眼红、痒、睑球结膜充血、角膜点状着染，诊断为角结膜炎，给予1g/L利福平，10g/L无环鸟苷点眼4次/d，1wk后出现眼睑皮肤充血、粗糙、糜烂，给予色甘酸钠点眼4次/d，5g/L红霉素眼膏点眼每晚1次，病情无缓解，1mo后双眼压升高至23～24mmHg。停用眼部所用药，给予30g/L硼酸水湿敷，醋氮酰氨0.125g，口服2次/d，1wk后眼睑皮肤粗糙、糜烂消失，结膜充血减轻、角膜点染消失，4wk后症状体征消退。病例2，男，46岁，双眼原发性开角型青光眼，局部点抗青光眼药物0.5a，双眼红、痒，睑球结膜充血，给予氧氟沙星滴眼液、10g/L无环鸟苷点眼4～6次/d，眼力爽,双眼4次/d。病情无缓解，1mo后眼睑皮肤充血、粗糙、糜烂，诊断为过敏性结膜炎，给予色甘酸钠、妥布霉素/地塞米松滴眼液，双眼4次/d，1wk后，角膜上皮糜烂，后弹力层皱褶（+），病情反复、迁延0.5a，眼压升高至36mmHg。停用眼部所有用药，给予30g/L硼酸水湿敷，醋氮酰氨0.125～0.250g，口服2次/d，眼部症状、体征逐渐缓解，6wk后恢复正常。
2讨论
2.1局部抗青光眼药物对结膜的毒性作用 长期使用局部抗青光眼药物可导致结膜、角膜毒性作用。使用两种或两种以上局部抗青光眼药物，结膜上皮细胞炎性因子人类白细胞抗原DR,细胞白介素 6，细胞白介素8的表达增加。结膜上皮细胞层鳞状化，结膜厚度、上皮细胞和成纤维细胞明显增加。结膜炎性反应（淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞增加），结膜下纤维化，结膜上皮下胶原密度增加，纤维细胞退化，细胞外基质减少，抗金属蛋白酶和抗过敏蛋白表达上调[4]。因此，长期使用局部抗青光眼药物，患者可出现结膜充血、滤泡性结膜炎等表现。长期使用多种抗青光眼药物，患者小梁组织和结膜炎性细胞浸润和成纤维细胞增加，抗青光眼药物对小梁组织和结膜造成的炎性浸润和毒性病理损害相似[5]。本文中2例患者眼压升高可能与药物对小梁网产生毒性作用，导致小梁网滤过功能下降有关。
2.2眼药中防腐剂对结膜、角膜的毒性作用 研究5种眼药常用的防腐剂（0.1g/L西曲氯铵，0.1g/L氯化苯甲烃铵，0.1g/L benzododecinium bromide，0.04g/L硫柳汞，0.5g/L对羟基苯甲酸甲酯）对眼表组织的组织病理作用。发现上述5种防腐剂点眼1mo，均可导致棕鼠角膜上皮角质化，角膜缘、结膜间质、上皮炎性细胞浸润[6]。氯化苯甲烃氨是最常用的眼药防腐剂[5]。氯化苯甲烃氨可导致眼表组织的炎性浸润和毒性病理变化。临床研究长期抗青光眼治疗的患者结膜上皮细胞抗炎因子的表达。发现使用含防腐剂抗青光眼药物者，结膜上皮细胞炎性因子人类白细胞抗原DR,细胞白介素 6，细胞白介素8的表达增加，使用不含防腐剂抗青光眼药物，结膜上皮细胞炎性因子细胞白介素 6，细胞白介素8的表达增加，人类白细胞抗原DR阳性率无明显增高，提示眼药水中的防腐剂苯甲烃铵可诱发强烈的结膜上皮细胞炎性反应。肌球蛋白轻链磷酸化是肌动蛋白收缩必要因素，可调节细胞屏障的完整性、联结和移动。0.005g/L, 0.01g/L和 0.03g/L氯化苯甲烃氨处理后的牛角膜上皮细胞磷酸化肌球蛋白轻链在mRNA和蛋白水平表达减少>30%，同时氯化苯甲烃氨可导致肌动蛋白变细，细胞间联结减少，可导致细胞ATP快速释放，诱导肌球蛋白轻链脱磷酸化，使细胞骨架肌动蛋白收缩性丢失，从而影响角膜细胞上皮屏障功能的完整性。氯化苯甲烃氨进入球内，可导致角膜上皮水肿，Descemets membrane皱褶，中央角膜厚度明显增加，角膜内皮细胞数明显减少，甚至大疱性角膜炎和角膜非特异性炎症[7]。本文中2例患者出现角膜水肿，后弹力层皱褶（+），角膜后KP(+)可能与局部眼药中氯化苯甲烃氨对角膜的毒性作用相关。
2.3眼局部用药诱导的过敏反应 大多数药物导致的过敏反应是IV型迟发型细胞介导的超敏反应，发生在眼睑，引起变态反应性睑缘炎、睑皮炎。眼周皮炎的患者有2/3是对眼药水中的某些活性成分或防腐剂过敏。人体对各种防腐剂的过敏率大概为10％，主要与过敏体质和防腐剂有关[8]。因此推测本文中3例患者误诊为角结膜炎，点用抗生素、抗病毒药物出现眼睑皮肤充血、水肿、粗糙，甚至糜烂可能与迟发型过敏反应相关。本文报道了12例青光眼患者，长期使用多种抗青光眼药物，均表现出明显的睑球结膜充血，角膜上皮荧光着染，诊断为角结膜炎，在使用原有抗青光眼药物的基础上，加用抗生素、抗病毒、抗过敏、抗炎等多种眼药，频繁点眼，病情加重，甚至出现角膜水肿，后弹力层皱褶（+），角膜后KP(+)等表现。停用所有眼局部用药，局部刺激症状严重者给予无防腐剂的人工泪液1次/d或2次/d，眼睑皮肤有糜烂者给予30g/L硼酸水湿敷，眼压升高者给予醋氮酰氨口服。2～6wk后，患者症状消失，眼睑、结膜和角膜体征消失。表明本文12例患者所出现的结膜、角膜改变是由于长期使用多种抗青光眼药物导致的眼表毒性反应，加用抗生素、抗病毒、抗过敏、抗炎等多种眼药，频繁点眼，加重了眼药和防腐剂对结膜、角膜的毒性作用，因此病情加重、反复、迁延。欧洲4个国家多中心横断面研究，比较有或无防腐剂眼药对开角型青光眼患者眼表的副作用。所有记录的症状和眼睑、结膜、角膜体征在防腐剂组均明显增多。用含防腐剂药物点眼的患者改用不含防腐剂药物点眼，结膜和角膜改变发生率明显减少[9]，因此防腐剂导致的结膜和角膜改变是可逆的。
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