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3讨论
有效的生物利用度不仅是进入体循环的药量部分，而应该是进入靶部位的药量部分，即靶向生物利用度。全身用药后药物的眼内通透性主要受到药物进入血循环的量，血清蛋白结合率及穿透血眼屏障能力的影响。此过程除了与药物的物理化学特性，如溶解度、油/水分配系数、分子大小和解离度等因素有关外，还与血眼屏障的通透状态有关。采用一些方法可以促进药物向眼内转运。例如：颈动脉灌注甘露醇等高渗物质，可短暂改变RPE及视网膜毛细血管内皮细胞特性；设计亲脂性前药以增加药物通过跨细胞途径扩散进入神经视网膜；针对药物传递靶向转运蛋白的前药开发[8,9]。但是这些方法存在毒性大、针对性小及开发成本高的缺点。迄今为止还没有找到一种适用面广安全、有效的办法来增加药物的跨血眼屏障传递。
表1 房水中的EB质量浓度（略）
表2 玻璃体中的EB质量浓度（略）
图1 右旋龙脑（A）与异龙脑(B)的化学结构（略）
图2 灌服冰片后45min前房观察图（略）
在方法学上，本实验之所以选用荧光染料伊文思蓝做为示踪物质，是因为伊文思蓝可以经静脉注射入血，入血后它与血浆白蛋白以10∶1的比例紧密地结合在一起，通常情况下不能进入眼内。白蛋白是血液中分子量相对较小的蛋白质分子，当各种因素造成血眼屏障通透性增高时，伊文思蓝与结合的白蛋白优先通过血眼屏障进入眼内。因此，房水及玻璃体内渗入的伊文思蓝即可很好的评估血眼屏障的通透性。渗出血管外的伊文思蓝可通过荧光分光光度法进行定量分析[10]。以往常用普通的比色法定量伊文思蓝的浓度，而荧光的方法比比色法敏感100倍，最低检测浓度可达到10μg/L。荧光分析法因灵敏度高，干扰因素也多，所用的容器必须保持高度清洁。温度对荧光强度有较大影响，测定时应控制温度一致。
冰片具有“芳香走窜,引药上行”、止痛、抗炎等作用, 20世纪 60年代初以来,我国使用的冰片大部分为合成冰片。合成冰片又称机制冰片是以松节油或樟脑等物质经过化学方法合成而得,除含有龙脑外,还含有大量异龙脑。有报道称天然冰片与合成冰片的药理学活性没有显著差别[11]。由于合成冰片价廉易购，应用较广泛，所以本实验以合成冰片为研究对象。药典中规定合成冰片用量0.15～0.3g入丸散用。口服给药急性毒性试验表明[12],冰片灌胃小鼠的半数致死量(LD50)按质量3.06g/kg。本研究采取冰片灌胃给药量0.8g/kg，实验期间各组动物外观、行为均正常，未见动物烦躁、萎靡及死亡等异常病理表现。
本研究表明，给予家兔灌服冰片及静脉注射EB后，实验组房水比对照组房水中的EB浓度要高，差异具有显著性（F=70.127，P<0.05），实验组玻璃体比对照组玻璃体中的EB浓度要高，差异具有统计学意义（F=78.406,P<0.05）。说明冰片对血眼屏障的通透性有影响，能够增加屏障对EB的透过率。这种作用从灌服冰片后20min即已出现，且持续到实验结束时的135min。在服用冰片后的30～45min期间这种促进眼部吸收的作用最明显。在30min时实验组比对照组玻璃体中EB浓度增加34%，在45min时实验组比对照组房水中EB浓度增加58%。此结果为内眼疾病的药物治疗提供了有益的启示，可将冰片与其它药物配伍应用，使不能通过屏障的药物进入眼内，增加药物的眼内浓度，提高靶向生物利用度。
有学者从不同角度探讨了冰片促进其它药物透过组织屏障的作用机制。冰片能明显使血脑屏障细胞间紧密连接松散、物质经细胞间通道转运加速；血脑屏障细胞吞饮小泡数量增多体积增大，从而使经细胞吞饮的物质转运加速且这种作用是可逆的，此过程有P糖蛋白的参与。冰片可以使兔角膜上皮细胞膜的磷脂双分子层运动更加有序,从而增加角膜上皮细胞的通透性[13,14]。目前，有关冰片增加血眼屏障通透性的确切机制尚不清楚，有待进一步研究。
本实验结果证实了冰片可提高家兔血眼屏障的通透性，可能增加血眼屏障对某些药物的透过率。这对一些眼内通透性差的药物应用提供了一个新的思路，可以考虑在处方中加入冰片，发挥其促进渗透增加药物跨膜传递的作用。另外，关于天然冰片与合成冰片的药效学差别，冰片的眼部及全身毒性研究，冰片的量效关系以及作用靶点等均有待深入探讨。
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