作者：汪妍君 刘苏
作者单位：1（400016）中国重庆市，重庆医科大学；2（400010）中国重庆市，重庆医科大学附属第二医院眼科
【摘要】红细胞生成素是由肾脏分泌的内源性细胞因子，近来研究发现，视网膜也存在红细胞生成素及其受体，并在视网膜缺血缺氧以及光损伤等均起保护作用。本文对红细胞生成素及其受体的产生、结构及其在视网膜缺血缺氧中的保护机制进行综述。
【关键词】 红细胞生成素 视网膜 缺血缺氧 神经保护
Study advance on the protective effect of erythropoietin on retina
Yan-Jun Wang1，Su Liu 2
1Chongqing University of Medical Science, Chongqing 400016, China；2 Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China
Abstract Erythropoietin is well known due to the important function in the erythrocytopoiesis , however , the recent studies have found that erythropoietin and its receptors also exist in retina and play a protective role during hypoxia/ischemia and light-induced retinal degeneration etc . The article reviews the development of erythropoietin and its receptors，structure and protective mechanism in retina .
· KEYWORDS: erythropoietin; retina; protection
0引言
许多视网膜、视神经疾病如老年性黄斑变性、视网膜脱离、视网膜色素变性、视网膜功能不良性疾病、视神经损伤等，它们的共同病理机制是视网膜神经节细胞、光感受器细胞等神经元的凋亡，最终导致视力的丧失，因而，寻找视网膜视神经保护药物具有重要意义。本文就促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）及其受体的产生、结构、对视网膜保护机制以及临床应用前景作一综述。
1EPO以及EPO受体的分子结构
EPO是一种含唾液酸的酸性热稳定(80℃)糖蛋白，由165个氨基酸组成，来源于肾脏及胎肝,在缺氧情况下，EPO可在肾外更多的器官中表达，天然存在的EPO 有两种类型，α型和β型。两种类型的生物学特性、抗原性相同，主要区别在于碳水化合物含量不同。传统上认为EPO 是一种血细胞因子，可以促进造血祖细胞的增殖与分化，然而，近年来许多研究表明EPO具有神经营养活性，EPO可刺激神经祖细胞发育并防止胚胎脑凋亡。EPO的生物作用是通过相应靶细胞膜表面受体介导的。EPO受体属于细胞因子受体超家族成员，其基因定位于染色体19q13.3，有8个外显子，编码一分子量为66kDa、由507个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，包含胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区具有与其他在细胞表面正确折叠和表达所必需的、高度保守的WSXWS（tryptophan-serine-x-trypto-phan- serine）序列和两对半胱氨基酸残基。在细胞质的近膜区也有两个高度保守序列box1和box2，对于EPO受体形成折叠非常重要。一分子EPO可与细胞表面的两分子受体相结合，其受体结合区域在C末端。Jak2可以和box l区特异性结合并被磷酸化，然后激活一系列激酶和信号转导蛋白。
2 EPO及EPO-R在视网膜中的分布
EPO和EPO-R在胚胎和成年组织中广泛表达，在视网膜的研究中, Bocker-Meffert等[1]通过免疫染色发现EPO-R主要定位于视神经节细胞层，低密度的染色标记存在于内丛状层和外丛状层以及锥体内节部分。用含有特异性阻滞肽的抗EPO-R抗体进行免疫反应也证实了EPO-R在视网膜中的存在，同时Junk等[12]通过使用特异性的多克隆抗体发现EPO and EPO-R表达在正常的视网膜上，免疫组织化学研究定位在视网膜内层，免疫组织化学双标记染色示EPO-R的表达定位在视网膜神经节细胞、无长突细胞和Müller细胞。
3视网膜缺血缺氧时EPO的产生机制
视网膜在正常供氧情况下，低氧诱导因子HIF-1a（hypoxia inducible factor）是HIF的调节亚单位，快速被蛋白酶体很快降解，而视网膜缺血意味着视网膜组织同时缺氧和葡萄糖，此时，首先缺氧的局部组织产生一种转录因子—缺氧诱导因子HIF-1a，HIF-1a稳定，HIF-1a进入细胞核内，进入细胞核与HIF-1b形成异源二聚体，结合到目标基因染色体上缺氧反应元件（hypoxia response element，HRE）结合，启动包括EPO基因在内的一系列基因的转录，如EPO，VEGF，FGF2等，随着EPO的产生增加，EPO-R的表达也明显上调，EPO的信使mRNA被转运到细胞质并且翻译表达EPO蛋白[3]。
4血视网膜屏障对EPO的影响
Grimm等[4]研究EPO对视网膜光化学损伤的保护性研究中，通过实验组小鼠腹腔注射rHEPO 5 000U/kg后通过ELISA分析视网膜rhEPO的水平，注射后2h，100pg视网膜蛋白中EPO的含量可达到（0.74±0.24）mU；4h达到高峰（1.68±0.37）mU，8h降低4倍（0.47±0.13）mU。而对照组小鼠注射生理盐水后，视网膜中未检测到EPO，结果表明rHEPO腹腔注射后可通过小鼠血视网膜屏障进入视网膜组织同时，Brines等[5]报道中枢神经系统毛细血管内皮细胞表面存在大量EPO受体，血液中的EPO与毛细血管内皮细胞表面的EPO受体结合，可启动细胞内吞噬作用，将EPO通过血脑屏障转运至脑组织，由此推测小鼠血液中的rHEPO可能也是通过这一途径被转运至视网膜组织。
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