【摘要】 甲状腺相关眼病中重要的病理表现为糖胺聚糖在眶后组织中的聚集，从而出现复视、眼球突出、上睑挛缩等各种临床表现，其中透明质酸作为糖胺聚糖的主要成分在甲状腺相关眼病的病理过程中发挥了重要作用。本文就透明质酸和甲状腺相关眼病的关系作一综述。
【关键词】 甲状腺相关眼病 透明质酸
0引言
甲状腺相关眼病（thyroidassociated ophthalmopathy，TAO）是常见的眼眶疾病之一，居成年人眼眶病发病率的首位，通常认为是一种与甲状腺功能异常相关的器官特异性自身免疫性疾病。TAO的发病率占自身免疫性甲状腺疾病的50%，男女比例为1∶5.3[1],其中3%～5%的TAO患者会出现剧烈眼痛、复视、视力下降[2]。糖胺聚糖（glycosaminoglycan,GAG）在眼眶组织的沉积是TAO重要的病理特征，从而导致球后结缔组织和眼外肌水肿、纤维化，引起眼球突出、上睑挛缩、暴露性角膜炎、复视、斜视、视神经受损等各种临床表现[3]。透明质酸（hyaluronic acid, HA）是GAG的主要成分，由于HA带有大量的负电荷可以吸收水分，从而导致组织肿胀，引起上述各种表现。本文就透明质酸与甲状腺相关眼病的关系作一综述。
1透明质酸
1.1透明质酸的结构和理化性质
透明质酸（HA）为链状聚合物，由（1β4）D葡糖醛酸、（1β3）N乙酰基D氨基葡糖的双糖单位重复连接组成。HA的分子量有很大的分散性，由结缔组织所得到的HA的平均分子量为105～107Da，分子中含有200～1000个双糖。透明质酸最显著的理化性质是其高粘弹性，HA由于分子间存在大量的氢键和疏水键，加之网状结构，既有凝胶的弹性特征，也具有溶液的特性，这种双重特征被称为粘弹性。由于带有大量的负电荷可以吸收水分，引起组织膨胀。Kutty等[4]为了研究一种纳米材料制成的半通透网板对于细胞聚集和组织塑型的作用，其间充填了三种细胞间质：胶原，凝胶和透明质酸，通过对三种细胞间质的研究表明，加入透明质酸可以改变这种生物材料的物理生化特性，比如膨胀度，降解率和弹性。
1.2透明质酸的合成
透明质酸的合成与透明质酸合成酶（hyalronan synthase, HAS）有关。透明质酸合成酶是一种存在于细胞质膜上，能特异性作用于透明质酸合成过程的酶。人类HAS基因是多基因家族，编码三种同工酶：HAS1,HAS2,HAS3。HAS具有独特的催化模式：在细胞内一边交替聚合两种糖基D葡糖醛酸和N乙酰基葡糖合成HA,同时一边将逐渐增长的HA链穿过质膜送入胞外基质中,一般不与硫酸结合。其他糖胺聚糖如硫酸软骨素，硫酸角质素，肝素等主要在粗面内质网合成，与蛋白质结合形成蛋白多糖，不能形成链状聚合物，多与硫酸结合。三种同工酶的催化活性是不同的：HAS1的催化活性最低，主要合成高分子量的透明质酸；HAS2催化活性大于HAS1,合成高分子量的透明质酸；HAS3的催化活性最强，主要合成低分子量的透明质酸。HAS2在组织损伤，炎症反应，烧伤等病理过程中功能明显增强，而HAS3合成的小分子量的透明质酸则与细胞间信息传递和细胞移动有关[5]。
1.3透明质酸的分解
透明质酸的分解与透明质酸酶（hyaluronidase, HYAL）有关。人体参与透明质酸降解的系统主要有血液，淋巴，肝脏，脾脏和泌尿系统，其中肝脏和脾脏是主要的代谢场所。人眼眶中缺乏淋巴回流，部分说明了HA易于在眼眶组织中堆积。透明质酸酶是一种β14内切葡糖胺酸酶，降解透明质酸和其他糖胺聚糖，分解透明质酸生成多个寡聚糖。人类基因组已有六种HYAL被确认：HYAL1,HYAL2,HYAL3,HYAL4,HYALP1,PH20。目前研究较多的是HYAL1,HYAL2和PH20。 HYAL1
基因编码溶酶体和血浆透明质酸酶，HYAL2编码溶酶体透明质酸酶，PH20编码睾丸透明质酸酶。根据透明质酸酶的最适PH 值不同，又可以分为中性和酸性透明质酸酶，人类血清及肿瘤透明质酸酶为酸性透明质酸酶。目前对HYAL3研究较少，通过对其基因序列中的表达序列标记(EST)的研究推测其功能可能与干细胞分化有关，但是不具有透明质酸酶的活性，HYAL4主要在胎盘和骨骼肌表达，主要参与代谢除透明质酸以外的糖胺聚糖，而HYALP1是假基因[6]。不同HYAL基因序列相似度约为40%[7]。
目前认为透明质酸在合成处即发生代谢，但是大部分需经血液和淋巴回流到肝脏和淋巴系统进行降解。分子量为105～107Da 的透明质酸首先与位于细胞膜表面的受体CD44结合，HYAL2一方面通过与细胞膜表面的糖基磷脂酰肌醇（GPI）结合从而固定于细胞质膜表面，另一方面通过CD44 将高分子量的透明质酸降解为约20kDa的片段，然后通过细胞膜的内吞作用运送代谢片段到溶酶体内，透明质酸片段在溶酶体内经HYAL1的作用降解成小的低聚糖，其中以四糖为主，最后在两种葡萄糖苷外切酶的作用下降解成CO2和水[8]。在透明质酸代谢途径中，透明质酸酶有组织分布的特异性，主要存在于溶酶体中，而另外两种葡萄糖苷外切酶不仅存在于溶酶体中，同时也存在于其他体细胞的作用位点上。Hofinger等[9]研究证明透明质酸酶2和PH20是膜结合型酶，通过糖基磷脂酰肌醇与细胞膜结合，辅助透明质酸酶1降解透明质酸，HYAL1是可溶性的溶酶体酶，在透明质酸的降解过程中起主要作用。
1.4透明质酸的生物学活性
透明质酸是哺乳动物生长中的十分重要的一种糖胺聚糖，对维持细胞及组织结构的完整性，稳定细胞内环境及细胞间信息传递起到重要作用。随着对透明质酸研究的不断深入，发现透明质酸对于组织发育，炎症反应，肿瘤的转移，生物材料工程均有重要作用。Rosines等[10]发现透明质酸的交联结构可以为组织生长提供三维空间的支架，低浓度（0.1%）和低分子量(6.55kDa)的透明质酸可以促进试管内肾脏组织的生长发育和分化，高分子量（234.4kDa）和高浓度(3.75%)的则有抑制的作用，同时还发现透明质酸的合成基因和分解基因组： has2, hyal2在肾脏发育过程中都是高表达的，说明了特定浓度和分子量的透明质酸可以独自调控输尿管的出芽和肾小管的成熟，并促使肾单位的形成。Bharadwaj等[11]发现前列腺肿瘤细胞与透明质酸粘连后其转移速度和生长动力学均下降，当加入外源性的透明质酸酶或者肿瘤细胞自己表达透明质酸酶后，肿瘤细胞的生长速度得到恢复。不同分子量大小透明质酸片段，会有不同的生物学效应[12]。大分子量的透明质酸片段，如105Da左右，会吸收水分使组织膨胀，并有抗新生血管，抗炎症反应和免疫抑制作用，TAO患者眶内大量透明质酸沉积也许是机体的免疫防御行为；小分子量的透明质酸低聚物（HA oligomers），如分子量在20kDa左右的被HYAL2降解的透明质酸片段会刺激炎症因子生成；更小的HA降解产物—透明质酸低聚糖（HA oligosaccharides），大小约为3～10个双糖，具有抑制肿瘤细胞的锚着依赖性生长的作用；而HA被透明质酸酶1降解的主要产物四糖则有抑制肿瘤细胞凋亡的作用[13]。
2透明质酸与TAO
2.1透明质酸在TAO眼眶组织中的沉积
炎症反应，脂肪增生和糖胺聚糖沉积是TAO的主要病理过程。有关TAO的发病机制，当前普遍认为在TAO患者甲状腺及眼眶组织中存在共同的自身抗原，如TSH抗原，眼外肌膜抗原等，当识别这些抗原的自身反应性T细胞，通过循环或细胞表面的粘附分子浸润眼眶组织与眼外肌膜时，与这些抗原相互作用，经过抗原识别，使T细胞和巨噬细胞等激活，分泌多种细胞因子，异位表达MHCⅡ类分子，这些细胞因子也是炎症因子，可以作用于眼眶，引起眼眶的炎症反应；同时，部分炎症因子作用于眼眶成纤维细胞使其增殖，转化为脂肪细胞，并同时分泌大量的GAG，由于GAG的亲水性，导致了球后组织与眼外肌的水肿，变性，出现相应的临床症状[14]。病理标本光镜下可见间质水肿，增宽，细胞外基质蛋白沉着，阿辛蓝染色显示间质中有少许硫酸基和较多羧基的酸性粘多糖，即GAG[15]。刘春玲等[16]研究发现急性期TAO眼眶组织中可见大量淋巴细胞浸润，眶脂肪细胞间的细胞间质明显增多，有大量亲水性酸性粘多糖堆积。
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