|
2.2透明质酸与眼眶成纤维细胞
眼眶成纤维细胞是透明质酸和其他GAG的主要来源。
HAS1,HAS2,HAS3均参与透明质酸的合成，在生理情况下合成的水平是低的，当受到细胞因子刺激时，合成水平成倍提高。人眼眶成纤维细胞受到IL1β刺激时，3种HAS mRNA水平均有提高，但是以HAS2提高最明显[14]。Garrity等[17]认为TAO患者眼眶成纤维细胞是免疫的靶细胞，可以分为两个亚群，一部分成纤维细胞可以合成透明质酸和类前列腺素，另一部分可以转化为脂肪前体细胞，成纤维细胞受到刺激后不仅可以产生透明质酸而且可以分化成成熟的脂肪细胞，这些改变造成异常的透明质酸在眼眶中的堆积，引起组织水肿和眼外肌肌腹增大，成熟脂肪细胞的增多进一步加重的眼眶组织容积增大。
各种细胞因子可以作用于人眼眶成纤维细胞而影响透明质酸的合成。当人眼眶成纤维细胞经炎症细胞因子如IL 1β或白调素处理后，会合成大量的透明质酸，其产生透明质酸的能力要大于皮肤成纤维细胞15 倍以上[18]，IL1β的作用可以被相应的受体阻断剂所抑制[19]。Smith等[20]研究证实TAO 患者眼眶成纤维细胞培养时，经过IGF1 孵育48h和72h后，生成的透明质酸较对照组提高2倍以上。Wiersinga[21]认为TAO患者眼眶成纤维细胞高表达HLADR抗原和细胞间粘附分子，IL1和TGFβ不仅可以促进HLADR抗原和细胞间粘附分子介导的淋巴细胞归巢，同时可以促使成纤维细胞合成HA，浸润的淋巴细胞又可以分泌大量的细胞因子。Han等[22]研究证明IL1可以提高成纤维细胞合成透明质酸的能力，IL4、IFNγ与IL1有协同作用，这些细胞因子的促透明质酸合成作用均可被糖皮质激素抑制。
2.3 TAO患者血、尿透明质酸的变化
TAO患者不仅眼眶组织有糖胺聚糖沉积，而且血、尿透明质酸水平也增高，并随治疗反应发生变化。闽寒毅等[23]检测了正常人和TAO患者24h尿的GAG含量，结果发现人24h尿GAG的正常值为19.7±9.7mg/24h，TAO患者为35.5±11.4mg/24h，明显高于正常人组；同时检测5例TAO患者治疗前后的GAG含量，其经糖皮质激素治疗后的GAG值明显下降，大部分降至正常，提示在TAO患者尿GAG含量明显增高，而且GAG可以作为疾病活动性指标。另一组用大剂量泼尼松与环磷酰胺长春新碱泼尼松治疗的TAO患者，治疗前24h尿GAG均显著高于正常值，治疗后两组均降至正常[24]。 Martins等[25]用微量电泳法和荧光免疫法分别测定尿GAG和血浆HA,结果发现TAO患者尿GAG和血HA值均高于对照组，而且活动期TAO患者尿GAG和血HA值均高出静止期TAO患者2～3 倍。
3透明质酸酶与TAO的治疗及可能的副作用
目前透明质酸酶利用其解聚作用已经用于眼科手术麻醉，人工玻璃体后脱离和加速药物扩散[26,27]。近年来已有作者用透明质酸酶治疗甲亢性突眼。赵立明[28]用透明质酸酶，地塞米松混合注射上天柱等穴治疗甲亢性突眼，治疗组眼部症状大都消失，突眼改善。Prabhakar等[14]发现人成纤维细胞体外培养的条件下不产生透明质酸酶，当含有人成纤维细胞的培养皿中加入放射线标记的透明质酸后，连续观察数天后都不能检测到透明质酸的分解，这或许可以解释为什么TAO患者眼眶中会有大量的GAG聚集,并为临床上使用透明质酸酶治疗TAO提供依据。但是人成纤维细胞是本身就不表达透明质酸酶还是培养后使其丧失了表达能力，仍需要进一步研究。随着透明质酸酶在眼科的广泛应用,其过敏、炎性假瘤生成、炎症反应加重等副作用的报道也渐渐增多。Igal等 [29]报道了5例在白内障手术麻醉中使用了透明质酸酶的患者，在术后的12～72h内5例患者出现了程度不等的眼球前突，固定，球结膜水肿，眶周皮肤红肿，痒痛等症状，CT提示眶后脂肪体积增大，眼外肌增粗，经抗生素和激素治疗后，症状在3～5d内缓解，对在手术过程中使用的所有药物进行皮肤过敏实验发现：只有透明质酸酶呈阳性反应。
总之，透明质酸在TAO的病理发生过程中起重要作用，开发能有效抑制透明质酸生成和加速透明质酸降解的药物对TAO的治疗具有广阔的应用前景。透明质酸酶作为透明质酸的降解酶已经用于临床，能否安全用于TAO患者，是否会导致炎症反应加重，新生血管生成，肿瘤新生等副作用，还需进一步研究。
【参考文献】
1 Cmelo J, Chynoransky M, Podoba J, et al. Epidemiology of the endocrine orbitopathy. Cesk Slov Oftalmol2006;62(6):373380
2 Cáp J. Thyroid orbitopathy and diabetes. Vnitr Lek2007;53(5):524527
3陈敏,周翔天,盛文,等.甲状腺相关性眼病研究治疗新进展.国际眼科杂志 2006;6(4):875878
4 Kutty JK, Cho E, Soo LJ, et al. The effect of hyaluronic acid incorporation on fibroblast spreading and proliferation within PEGdiacrylate based semiinterpenetrating networks. Biomaterials2007;28（33）:49284938
5 Stern R. Hyaluronan metabolism: a major paradox in cancer biology.
Pathologie Biologie2005;53:372382
6 Csoka AC, Frost GI, Stern R. The six hyaluronidaselike genes in the human and mouse genomes. Matrix Biology2001;20:499508
7曲蕾,姬胜利.透明质酸及透明质酸酶与肿瘤的关系.中国生化药物杂志 2007;28(2):127129
8 Rai SK, Duh FM, Vigdorovich V, et al. Candidate tumor suppressor HYAL2 is a llycosylphosphatidylinosital(GPI)anchored cell surface receptor for jaggsiekte sheep retrovirus, the envelope protein of which mediates oncogenic transformation. Proc Natl Acad Sci USA2001;98:44434448
9 Hofinger ES, Spickenreither M, Oschmann J, et al. Recombinant human hyaluronidase Hyal1:insect cells versus Escherichia coli as expression system and identification of low molecular weight inhibitors. Glycobiology2007;17(4):444453
10 Rosines E, Schmidt HJ, Nigam SK. The effect of hyaluronic acid size and concentration on branching morphogenesis and tubule differentiation in developing kidney culture systems: potential applications to engineering of renal tissues. Biomaterials2007;28(32):48064817
11 Bharadwaj AG, Rector K, Simpson MA. Inducible hyaluronan production reveals differential effects on prostate tumor cell growth and tumor angiogenesis. J Biol Chem2007;282(28):2056120572
12 Hofinger ES, Hoechstetter J, Oettl M, et al. Isoenzyme specific differences in the degradation of hyaluronic acid by mammaliantype hyaluronidases. Glycoconj J2007;10 (Epub)
13 Stern S. Divising a pathway for hyaluronan catabolism:are we there yet. Glycobiology2003;13(12):105R115R
14 Prabhakar BS, Rabn RS, Smith TJ, et al. Current Perspective on the Pathogenesis of Graves' Disease and Ophthalmopathy. Endocr Rev2003;24(6):802835
15何为民,罗清礼.Graves 眼病的组织病理学研究.华西医学 2002;17(3):422423
16刘春玲,罗清礼,吕红彬.甲状腺相关眼病眼眶组织病理学研究. 四川大学学报(医学版) 2005;36(3):436437
17 Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves ophthalmopathy: implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol 2006;142(1):147153
18 Terry JS. Fibroblast biology in thyroid diseases. Curr Opin Endocrinol Diabe2002;9:393400
19 Luo QL, Zhang XJ. Study on effects of interleukin1 and their inhibitors for proloferation and hyaluronic acid synthesis of cultured human orbital fibroblasts. Eye Science2003;19(4):232234 上一页 [1] [2] |
