作者：韩非 蒋炜 张黔义 吴燕 胡峥 邱敏
摘要视网膜线细胞瘤多发于新生儿和儿童，视网膜母细胞瘤基因的突变是其发生的原因，临床上将其分为眼内期、青光眼期、眼外期和转移期，Ｒｅｅｓｅ和Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ将眼内ＲＢ细分为５期１０组，大多数患者首先被家庭或朋友发现白瞳症或斜视而就诊，通过症状、ＣＴ和ＭＲＩ，诊断视网膜母细胞瘤不难，化学减容法是目前较好的治疗方法，眼球摘除和外放疗仍可应用于部分病例，基因诊断技术为遗传型视网膜母细胞瘤的治疗带来了新的希望。
关键词 视网膜母细胞瘤；Ｒｂ基因；化学减容法
视网膜母细胞瘤（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ，ＲＢ）是原发于视网膜的恶性肿瘤，虽然可见于各个年龄组，但绝大多数被发现于新生儿和儿童。新生儿发病率为１／１５０００到１／２００００。ＲＢ患者中３５％到４０％的病例属遗传型，由患病的父母或父母为突变基因携带者遗传，或由正常父母的生殖细胞突变所致，为常染色体显性遗传，此型发病早，多为双眼发病，视网膜上可有多个肿瘤病灶，且易发生第二恶性肿瘤［１］；其余病例属非遗传型，系患者本人的视网膜母细胞发生突变（体细胞突变）所致，此型不遗传，发病较晚，多为单眼，视网膜上仅有单个病灶，不易发生第二恶性肿瘤。颅骨或肢体末端骨肉瘤、软组织肉瘤、皮肤黑色素瘤和松果体瘤等是常见的第二恶性肿瘤［２］。如双眼病例同时伴发颅内松果体瘤或碟鞍区原发性神经母细胞瘤，称为三侧性ＲＢ［３］。
１发病机制
视网膜母细胞瘤基因（Ｒｂ基因）的突变是ＲＢ发生的关键原因，２０世纪８０年代中期已将Ｒｂ基因定位于１３号染色体长臂１区４带，并成功地从分子水平分离和克隆到Ｒｂ基因［４］。Ｋｎｕｄｓｏｎ［５］根据统计分析，提出二次突变假说来解释遗传型和非遗传型ＲＢ。在遗传型中，一次突变发生于生殖细胞，从亲代遗传一份有缺陷的Ｒｂ拷贝的缺陷本身并不足以激发肿瘤的发生，发生在体细胞的第二次突变，导致丧失了剩下的那份正常的Ｒｂ等位基因，而在非遗传型中，两次突变均发生在同一体细胞（视网膜母细胞）内，使两份正常的Ｒｂ等位基因均突变而失活，这种机率很小，所以发病较迟且单发。
２分期
临床上根据ＲＢ的发展过程，可分为：眼内期、青光眼期、眼外期和转移期，由于后期患者病情重，治疗效果差，更多的研究集中到了眼内期。Ｒｅｅｓｅ和Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ［６］建立了一种眼内ＲＢ的分级方法，给医生准确判断预后和采取合适的治疗方法提供了参考意见。Ⅰａ：单个肿瘤病灶，直径小于４ＤＤ（１ＤＤ＝１．５～１．７５ｍｍ），位于赤道部或赤道部以后，Ⅰｂ：两个或两个以上肿瘤病灶，直径均小于４ＤＤ，均位于赤道部或赤道部以后；Ⅱａ：单个肿瘤病灶，直径４～１０ＤＤ，位于赤道部或赤道部以后，Ⅱｂ：两个或两个以上肿瘤病灶，直径均为４～１０ＤＤ，均位于赤道部或赤道部以后；Ⅲａ：肿瘤达赤道部以前，Ⅲｂ：单个肿瘤病灶，直径大于１０ＤＤ，位于赤道部以后；Ⅳａ：两个或两个以上肿瘤病灶，其中部分直径大于１０ＤＤ，Ⅳｂ：肿瘤侵犯锯齿缘；Ⅴａ：肿瘤大小超过视网膜面积一半，Ⅴｂ：出现玻璃体种植。一般来说，分组越高，挽救视力的机会越小。
３诊断
Ａｂｒａｍｓｏｎ ＤＨ等［７］对１８３１例ＲＢ患者进行回顾性研究发现，８０％的患者首先被家庭或朋友发现，眼科和儿科医生分别只发现了１０％和８％，出现自瞳症或斜视后才被确诊的患者，５年生存率分别为８６％和９０％，但５年内保留有用视力的比率只有４％到１７％，有家族史的患者如果自出生后就开始接受定期检查，那么，被发现肿瘤的平均年龄不到８个月，且５８％属于早期（ＲｅｅｓｅＥｌｌｓｗｏｒｔｈ Ⅰ）。因此，早期、定期的检查有助于更早地发现肿瘤，及早采取合适的治疗措施，可获得较高的生存率，保留较好的有用视力。
临床上根据症状、眼底检查，辅以ＣＴ、ＭＲＩ、彩超等，诊断ＲＢ并不难。瘤体内钙化是ＲＢ的定性诊断依据。ＣＴ对钙化的分辨率具有优势，高分辨率薄层扫描可显示２ｍｍ大小的钙化［８］。ＣＴ对有钙化的ＲＢ能够作出定性诊断，ＭＲＩ对ＲＢ诊断的特异性不如ＣＴ，敏感性相似，但无钙化肿瘤ＭＲＩ检查对ＲＢ与Ｃｏａｔｓ病等可予以鉴别，提高定性诊断准确率，且在显示视神经侵犯、颅内外侵犯及复发肿瘤方面，ＭＲＩ优于ＣＴ［９］。
４治疗
在过去的十几年里，ＲＢ的治疗方法不断改进。降低死亡率已不再是主要目的，人们更关注的是提高患者的生存质量。如今的治疗趋势是尽量避免使用眼球摘除或外放疗等侵袭性强的方法，而大量采用保守的局部治疗，保留患者的眼球和有用视力。现代最重要的方法是化学减容法［１０］。
化学减容法是指先用静脉注射卡铂、足叶乙甙、长春新碱等化疗药物使肿瘤固化、缩小，再用局部聚焦治疗，如热疗、冷冻、激光光凝和表层巩膜贴敷放疗等。它可有效治疗ＲＢ，而且避免了长期放疗所带来的副作用［１１，１２，１３］。早期应用化学减容法效果较好。Ｂｒｉｃｈａｒｄ Ｂ［１４］通过研究发现ＲｅｅｓｅＥｌｌｓｗｏｒｔｈ Ⅰ～Ⅳ期患者经过化学减容法可完全治愈，而Ⅴ期患者虽然也有一定疗效，但大多最终被摘除眼球。Ｓｈｉｅｌｄｓ ＣＬ等［１５］建议在化学减容法治疗ＲＢ后，应该常规随访，因为治疗完成后５个月为肿瘤复发的高峰期，２３％到２４％的病人复发，且年龄越小、有家族史的患者复发率更高。
此外，有学者采取局部化疗治疗ＲＢ，取得一定效果。玻璃体腔内注射苯丙氨酸氮芥，局部化疗保存眼球，有效率达６０％［１６］，但要注意肿瘤细胞有可能通过穿刺针口扩散［１７］。Ｈａｙｄｅｎ Ｂｃ等［１８］发现局部应用卡铂，如结膜下注射或非注射性的电离子导入渗透，可以安全、有效地将药物送入视网膜、脉络膜、玻璃体和视神经等部位的肿瘤组织，通过局部化疗，不仅可以有效提高眼眶内组织卡铂的浓度，而且大大减少全身化疗时药物的使用量，从而减少毒性反应。Ｙａｍａｎｅ Ｔ等［１９］采用选择性眼动脉灌注苯丙氨酸氮芥有效治疗ＲＢ，避免全身化疗带来的副作用，减少外放疗和眼球摘除等侵袭性强的治疗方案的使用。
眼球摘除和外放疗常常被用于挽救患儿的生命。患儿年龄大，肿瘤过大占据大部分眼球，尤其是单发肿瘤或者担心肿瘤侵犯视神经、脉络膜、眼眶的ＲＢ患者，以及化学减容法治疗后复发的病例可选择眼球摘除术［２０］；由于外放疗明显增加了面部畸形和遗传型ＲＢ第二恶性肿瘤的发生几率，因此已不是主要治疗方法，但是晚期ＲＢ，特别是在其它治疗失败、视力保留无望、弥漫性玻璃体、视网膜下播散的病例仍可使用［２１］。
随着科技的发展，有研究者通过体外授精、胚胎植入前基因诊断等技术，挑选Ｒｂ基因变异夫妇的健康胚胎，并植入其子宫，从而得到未患ＲＢ的健康婴儿［２２］。这为遗传型ＲＢ的治疗带来了新的希望。
参考文献
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作者单位：成都军区总医院眼科（成都 ６１００８３） |
