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3讨论
在器官移植排斥反应中，诱导抗原特异性免疫应答时，T细胞激活必须接受抗原递呈细胞（APC）递呈的双重信号[9]，即APC上主要组织相容性复合体（MHC）/多肽复合物与T细胞抗原受体（TCR）/CD3复合物结合产生第一信号，还需要由抗原递呈细胞上一组黏附分子所组成的协同刺激分子B7与T细胞上相应的受体CD28相结合，产生共同刺激信号，称为第二信号，共同调节T淋巴细胞的增殖反应及效应功能。如果阻断B7与CD28相结合，抑制第二信号的产生，将导致T细胞的克隆失活或克隆无反应，诱导免疫耐受[10]。CTLA4Ig mAb是 B7的特异性阻断剂，是Linsley等在1991年采用基因重组方法构建的一种可溶性嵌合蛋白。它由人的CTLA4膜外部分和免疫球蛋白CrL链组成[11]。CTLA4Ig的氨基酸序列与CTLA4相同。可溶性CTLA4Ig和膜结合CD28/CTLA4一样都能与B7分子结合，CTLA4Ig与B7的结合力比CD28Ig与B7的结合力强20倍。因此采用CTLA4Ig与CD28竞争性地结合B7分子，阻断共同刺激信号的产生。抗CD28 mAb的Fab片段或抗B7 mAb也能阻断该信号，但它们的作用不如CTLA4Ig，CTLA4Ig是阻断B7CD28共同刺激途径地最有效制剂。CTLA4Ig不是在于消灭或抑制活化T细胞的功能，与免疫抑制剂不同。内源性CTLA4Ig对B7的亲和力明显高于CD28的亲和力，但通常CTLA4受体数量明显少于CD28配体数量，因此当外源性CTLA4Ig应用后，其可以迅速与APC细胞上B7结合，从而阻断B7/CD28激活途径。我们在新生血管化模型中，CTLA4Ig治疗组角膜植片存活时间69±34d，明显长于对照组。角膜移植术后非特异性炎性反应伴随TNFα的分泌，大量的TNFα可以增加角膜组织中主要组织相容性复合物（MHC）II类抗原的表达，提高巨噬细胞提取及递呈抗原能力，同时激活T淋巴细胞并促进其他细胞因子的释放，形成复杂的细胞因子网络从而加剧免疫反应发生。我们应用原位杂交法及RTPCR法检测各组移植术后一定阶段的角膜植片发现在CTLA4Ig治疗组未见细胞因子阳性表达，而在对照组可见TNFα的表达。说明CTLA4Ig治疗组降低或抑制TNFα的表达，降低移植术后排斥反应，延长植片存活时间。在本实验中，可见新生血管化模型中角膜排斥反应较非新生血管化模型中角膜排斥反应易于发生。其机制有待进一步研究，但是可能由于新生血管化提高更多B7分子结合，增加VEGF等细胞因子大量分泌，促进排斥反应加剧，同时显现了CTLA4Ig的治疗效果。临床上新生血管化角膜移植患者排斥反应高风险性也证明了这一点。反过来，也为这一类患者提供一新的治疗思路。在体内和体外实验中，CTLA4Ig均显示很强的免疫抑制作用。因此，阻断CD28/B7共刺激通路是一个较为理想的免疫抑制方案和潜在的诱导免疫耐受方案。应用CTLA4Ig来封闭B7是抑制高危角膜排斥反应的有效方法。
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