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0引言
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种由多种原因引起糖代谢紊乱的终身性内分泌疾病，目前世界范围内DM患者人数约2.4亿人，估计到2025年，将达到3.5亿人[1]；糖尿病视网膜病变(diabetic ratinopathy,DR)是DM最常见和严重的并发症之一，高血糖是DR发生和发展的重要危险因素[2]，主要引起视网膜微血管系统的损害，毛细血管肿胀变形，血视网膜屏障(bloodretinal barrier,BRB)破坏，引起视网膜渗漏，发生黄斑水肿，使视力受损；如果不加以治疗阻止，继之新生血管形成，引发玻璃体出血和视网膜脱离（retinal detachment,RD），最终导致失明[3]。长期以来，科研人员对DR的发病机制进行了大量的研究，但迄今为止尚未完全阐明。
近些年，对高血糖（Hyperglycemia）、多元醇途径（Polyol Pathway）、糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）、甘油二酯蛋白激酶C系统、氧化应激（Oxidative Stress）和自由基、炎症反应（Inflammation）以及细胞因子和细胞凋亡机制等在DR中的作用有了广泛深入的研究，揭示在DR的发展过程中，视网膜微血管的病变和视网膜神经细胞的病变是一个多因素相互协同的多途径、多阶段的综合过程。本文通过文献回顾，就DR的发病机制综述如下。
1糖尿病视网膜病变的病理变化
视网膜毛细血管由内皮细胞、基底膜和周细胞共同组成，其中周细胞对内皮细胞起支持作用，且具有收缩功能，可调节视网膜毛细血管局部的血流量和血管通透性，对于微血管结构和功能的稳定起着重要的作用[4]；内皮细胞之间以紧密连接的方式相互连接，构成了BRB中最为重要的内屏障。周细胞和内皮细胞结构和功能的完整性对维持视网膜毛细血管的稳定性具有十分重要的作用［5］。DR的基本病理改变包括:(1)周细胞选择性的丢失;(2)基底膜增厚;(3)微血管瘤的形成;(4)内皮细胞增生;(5)新生血管形成。其中周细胞选择性的丢失被认为是DR最早的病理形态学改变。
2多元醇通路的激活和糖尿病视网膜病变
上世纪70年代提出了多元醇通路在DR的发病过程中可能存在重要的作用，目前已经有大量的研究表明多元醇代谢途径的活化可能是DR发生和发展的一个重要机制。
DM引起的高血糖导致细胞内的醛糖还原酶（aldose reductase ，AR）活性增加，使大量的葡萄糖被还原为山梨醇，后者在山梨醇脱氢酶的作用下被转化为果糖。AR是山梨醇通路的关键酶，主要存在于视网膜神经节细胞、Müller细胞、血管内皮细胞和周细胞内[6]，由于山梨醇代谢缓慢，长期的高血糖引起的视网膜细胞内的山梨醇和果糖蓄积，使细胞遭到破坏 [7, 8]，特别是周细胞发生选择性丧失，使毛细血管收缩能力丧失，毛细血管的完整性受到破坏，内皮细胞增生失控，发生血循环障碍，引起区域性视网膜血流量调节作用的丧失。在AR的作用下，细胞内消耗大量还原型的NAPDPH，使得细胞内还原型的谷胱甘肽（GSH）含量下降，这可能降低细胞对氧化应激的抵抗作用，使细胞更容易受损。最新的研究表明，DR患者的发病与易感基因有一定的关系[9]；此外，AR的激活可引起内皮源性一氧化氮(NO)合成减少，使内皮依赖性血管舒张功能受损。在山梨醇脱氢酶的作用下，使得细胞内的NADH/NAD+的比值增高，从而改变细胞的代谢和信号传导，影响细胞的功能，有实验证实，过量的NADH是细胞内超氧化物类产生的原因之一。山梨醇代谢通路中果糖的代谢产物3磷酸果糖和3脱氧果糖，具有很强的糖基化作用，使细胞内产生大量的AGEs。研究表明，使用AR抑制剂（aldoseveductaseinhibitor,ARI）可以很有效地阻止糖尿病大鼠模型DR的微血管和视网膜细胞损害[6]，但是在其他糖尿病动物模型中，ARI的效果并不十分明显[10]，在早期人DR的治疗中，可以阻止神经元细胞，神经胶质细胞和微血管的病变[11]，ARI对人DR的作用有待深入研究。以上表明，山梨醇途径在DR的发展过程中，并非单一因素，而是多因素协调的综合结果，进一步研究山梨醇通路在DR中的作用和机制，依然是目前DR研究的热点问题，可以为DR的治疗提供新的途径和手段。
3糖基化终末产物与糖尿病视网膜病变
葡萄糖及其它糖类大分子物质可以引起体内蛋白质、脂类和DNA非酶促的糖基化反应，在血液、细胞和组织内形成糖基化终产物（AGEs），长期高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的AGEs大量堆积[12]，是导致DR 发生的重要原因。
AGEs在基底膜和细胞内的蓄积，引起糖尿病视网膜微血管内皮细胞功能失调，BRB破坏，血管通透性增加，基底膜增厚，周细胞丧失，引起视网膜血流动力学改变，成为DR发病的重要标志[13]，除了微血管病变以外，还使视网膜神经细胞发生退行性变和胶质细胞异常激活等[14]，给视网膜神经细胞层造成损伤。AGEs蓄积于内皮细胞和基底膜内，使细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule,ICAM1）表达增加[15]，活化白细胞，后者在视网膜微血管内异常黏附和浸润，导致毛细血管阻塞和血管细胞的死亡，从这点可以看出，AGEs促细胞表达ICAM1，引起白细胞聚集，可能是DR发生炎症反应和氧化应激的重要原因[16]。AGEs还可以增加PKC的活性，上调细胞内皮生长因子mRNA（VEGFmRNA）的表达[16]，使细胞内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平增加，从而增加血管通透性，破坏BRB的功能，是增生性DR新生血管形成的重要因素[18]。氨基胍(aminoguanidine,AG)是一种非酶糖基化抑制剂，可阻止AGEs形成及随后的蛋白交联，可以有效阻止DR的发展[1921]。AG作为AGEs特异性抑制剂，有可能成为治疗DR的有效药物。
4甘油二酯蛋白激酶C与糖尿病视网膜病变
大量的研究证据表明，DM高血糖可提高组织内甘油二酯（DAG）的含量，从而使蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）系统活化。PKC的激活，使细胞外基质（extracellular matvix,ECM）基质蛋白表达增加，特别是胶原蛋白IV和纤维连接蛋白合成增加，使血管基底膜增厚[22]；还可以引起视网膜微血管血流动力学的改变，使血流分布异常，增加血管的通透性，引起视网膜缺血，引起毛细血管扩张，促使毛细血管微血管瘤的形成[23,24]。PKC还可以促使内皮细胞高表达VEGF和血管内皮素（endothelin,ET1），VEGF进一步加重DR的血管病变，引起黄斑水肿和促使新生血管的形成[25]，ET1引起微血管收缩，加重视网膜血流分布异常，加重视网膜缺血。PKC可使诱导型NO 生成增加，损伤内皮细胞和周细胞；同时还可以抑制Na+K+ATP酶（Na+K+ATPase）活性[26]。
PKC有多种亚型，研究它们的抑制剂的作用，对于治疗DM引发的心血管、肾脏、神经系统和视网膜并发症有重要的意义。
5氧化应激与糖尿病视网膜病变
葡萄糖及其它糖类大分子物质发生蛋白非酶糖化的过程中,形成脱氧葡萄糖酮醛时，其中间产物和葡萄糖都经历了自身氧化过程，产生大量的活性氧族（reactiveosygenspecies,ROS），比如氧自由基和H2O2 的生成[27, 28]。ROS可以使细胞内的生物大分子受损，胞膜脂质发生过氧化，发生铰链反应，细胞通透性增加，DNA氧化受损，容易引起细胞凋亡[29]。实验表明，在DR中GSH、VitE、SOD和过氧化氢酶的含量都降低[30, 31]，这下都是细胞抗氧化作用的重要物质，抗氧化作用下降，细胞更容易在氧化应激中受损。另外，DR中氧化应激的作用并非独立发生，山梨醇途径中，NADPH下降引起GSH降低[32]；在AGEs途径中，同样可以检测到ROS和NFκB水平升高，细胞发生凋亡[33]；ROS的升高可以使PKC激活和己糖胺合成途径增加[34]，VEGF水平升高，加重对视网膜的破坏。
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