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图1 Exendin4类似物对STZ糖尿病大鼠血糖的影响（略）
图2 Exendin4类似物对FERG b波振幅的影响（略）
图3 Exendin4类似物对FERG OPs总振幅的影响（略）
3讨论
Exendin 4是由39个氨基酸残基组成的GLP1类似物,53%的氨基酸序列与GLP1同源[2]。一般认为,exendin 4 通过与细胞表面相应的GLP1受体( GLP1R) 结合,诱导胞内环磷腺苷(CAMP)生成增多,使细胞内游离Ca2+浓度升高,促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌 。同时exendin 4 还具有抑制食欲、延缓胃排空、减轻质量的作用[3]。由于STZ的致β细胞炎作用,本实验中注射STZ组的大鼠血糖明显高于正常组,但exendin4类似物治疗组血糖显著低于对照组,表明exendin 4有控制血糖作用。这可能与exendin 4的半衰期长(小鼠为60～70 min),作用时间也相应延长有关。另一方面研究发现,exendin 4具有上调胰十二指肠同源盒因子(pdx1)的表达、促进分泌胰岛素的β细胞增生的作用。在胰腺90%～95%切除的小鼠模型中,予外源性exendin4可使胰岛增生,改善糖耐量而不发生糖尿病[4]。Wang等[5]予以8周龄db/db小鼠exendin4 2wk后,发现胰腺中β细胞增生的比例增加近2倍,而细胞凋亡数明显降低。
Hart等[6]认为在无DR的糖尿病患者中就可出现ERG b波振幅的降低，在DR患者中降低更为明显，指出ERG检查可用于对DR高危人群的监测及对DR治疗效果的观察。Wurziger等[7]认为ERG的b波主要起源于Müller细胞和位于视网膜内层的双极细胞及第三级神经元无长突细胞和神经节细胞。我们发现糖尿病未用药组大鼠与正常组相比，b波振幅有明显下降，且随糖尿病病程的进展下降幅度更为严重，两者有统计学差异（P<0.05）。而Exendin4类似物治疗组与糖尿病未用药治疗组相比，b波的振幅有明显改善，甚至接近于正常水平，两者具有显著性差异（P<0.05），说明exendin4类似物对糖尿病引起的b波下降有保护作用[8]。
OPs是叠加于b波上升支的一系列(36)节律小波，反映内丛状层到节细胞的功能，具有敏感客观反映视网膜内层血液循环状态的作用[9]。DR的微循环改变往往较早影响到此层，因而，有报道发现当FERG a、b波尚正常时已有OPs的缺失或明显降低。Bresnick等[10]认为OPs异常可作为DR进展的高危标志之一，还可以作为DR早期治疗的参考依据 。OPs总振幅是目前诊断早期糖尿病性视网膜病变最敏感的指标，它不仅能早期发现病变，还能反映视网膜的进行性损害。OPs在DR早期诊断和预后估计上的价值已引起人们重视。我们发现糖尿病1mo和3mo时，糖尿病未用药组的OPs总振幅和正常组相比有明显下降，而exendin4类似物治疗组1mo时与之相比有明显提高，两者有显著性差异（P<0.05）；3mo时两者的降低程度相当，这可能与糖尿病病程的进展造成的视网膜损伤加重或大鼠的个体差异所致。
总之，本研究结果证实exendin4类似物可有效控制STZ造模的糖尿病大鼠的血糖,并且可显著改善糖尿病鼠的ERG表现，可能具有视网膜保护作用。因为exendin4类似物是一种新型的抗糖尿病药物，其对ERG的保护作用是否仅仅由于其降血糖作用还需进一步研究。
【参考文献】
1 Nathan DM,Schreiber E,Fogel H, et al. Insulinotropic action of glucagonlike peptide1(737)in diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes Care 1992; 15: 270276
2 Eng J, Kleinman WA, Singh L, et al. Isolation and characterization of exendin4, an exendin3 analogue, from Heloderma suspectum venom, Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem 1992;267:74027405
3 Szayna M, Doyle ME, Betkey JA, et al. Exendin4 decelerates food intake, weight gain and fat deposition in Zucker rats. Endocrinology 2000;141:19361941
4 De Leon DD, Deng S, Madani R, et al. Role of endogenous glucagonlike peptide1 in islet regeneration after partial pancreatectomy. Diabetes 2003;52:365371
5 Wang Q, Brubuker PL. Glucagonlike peptide1 treatment delays the onset of diabetes in 8 week old db/db mice. Diabetologia 2002;45:12631273
6 Papakostopoulos D, Hart JC, Corrall RJ, et al. The scotopic electroretinogram to blue flashes and pattern reversal visual evoked potentials in insulin dependent diabetes. Int J Psychophysiol 1996;21(1):3343
7 Wurziger K, Lichtenberger T, Hanitzsch R. Onbipolar cells and depolarising thirdorder neurons as the origin of the ERGbwave in the RCS rat. Vis Res 2001;41:10911101
8罗仁南,张富文,段俊国,等.糖尿病早期大鼠视网膜功能的多焦视网膜电图研究.国际眼科杂志2007;7(6):15581562 上一页 [1] [2] |
