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3讨论
无长突细胞是一种视信号整合细胞，它有长的分支与其他细胞相突触，可能使视网膜的功能协调一致。无长突细胞之所以得名是因为该类细胞没有轴突，无长突细胞的胞体位于内核层的下层，与内网状层相毗邻，从细胞体各个方向发出突起，沿着内核层，进入内网状层，与双极细胞、神经节细胞相突触。
多巴胺与人体许多并且非常基本的功能相关。在视网膜，多巴胺由无长突细胞释放，并激活分布于视网膜上的多巴胺受体发挥作用。它在视网膜的功能中发挥重要和复杂的作用。其中一个人们感兴趣的焦点是多巴胺在视网膜中的营养功能。包括生长、发育、细胞死亡，实验性近视等相关领域。目前的研究认为，神经视网膜与多巴胺能系统之间的相互作用是一个双向的通路，多巴胺可能是神经视网膜细胞间相互反馈的信使。
多巴胺有D1和D2两个受体。多巴胺能无长突细胞的末梢与水平细胞成突触，释放多巴胺作用到水平细胞的D1受体上，降低水平细胞对光的反应。多巴胺D2受体属于多巴胺神经元的自身受体，具有突触前负反馈的功能，可以调节多巴胺能神经元的多巴胺释放。D1和D2受体之间相互作用完成多巴胺的生理功能。多巴胺可以刺激乙酰胆碱能神经元，释放乙酰胆碱增多。视网膜神经递质γ-氨基丁酸（GABA），谷氨酸（L-glutamate）可以抑制视网膜多巴胺释放，钾离子可促进多巴胺的合成。多巴胺可抑制血管活性肠肽的活性。多巴胺可刺激RPE生成环磷酸腺苷（cAMP），并降低血管活性肠肽刺激RPE分泌大分子物质等[3]。多巴胺可与众多神经活性物质发生相互作用，多巴胺能神经元释放多巴胺到光感受器和RPE上的多巴胺受体，通过与D1结合引起视网膜光感受器细胞的变化，多巴胺是从视网膜到RPE的传导媒介。此外多巴胺又通过D2抑制腺苷酸环化酶（AC）的酶活性，降低cAMP水平，反馈抑制多巴胺的释放。因此，多巴胺在视网膜起神经-激素作用[4]。多巴胺在维持正常视神经功能中起着重要的作用。临床资料表明：Parkinson’s病主要侵害多巴胺能神经元，这种患者出现视网膜对比敏感度和分辨力等视功能损害的特征，这是因为多巴胺能神经元功能不足影响了水平细胞（多巴胺敏感细胞）从而干扰了外周视觉[5]。
光刺激可以激活多巴胺能神经元，在光照下，视网膜多巴胺合成、代谢明显增强，多巴胺合成限速酶——TH的活性也明显增强，在暗环境下光适应的视网膜多巴胺神经元功能下降，视网膜多巴胺及其代谢产物减少，多巴胺能控制与光和暗适应的视网膜生理反应，调节水平细胞对光反应，减少细胞间的电联接。
在哺乳动物视网膜，多巴胺能细胞体位于无长突细胞层，即内核层和内丛状层的交界处。在脊椎动物视网膜中，多巴胺能神经元的密度较低，约为10~100/mm2，但每个细胞均放射状地伸出许多突起，足以覆盖邻近的多巴胺能神经元。
多巴胺能神经元通过调节多巴胺的合成和释放来对多种刺激作出反应，在此过程中，一个关键的角色就是TH，它是多巴胺合成的限速酶，它和多巴胺一样，都分布于整个细胞，包括最为精细的突起和末稍[6]。因此TH蛋白水平是视网膜多巴胺能无长突细胞的标志之一。
糖尿病中多巴胺能无长突细胞发生变性的可能机制如下：第一，严重的胰岛素剥夺，见于STZ所致的糖尿病。研究认为[7]，胰岛素是体外无长突细胞生存的重要因子。第二，高血糖。体外培养结果表明[8]，过量的糖破坏视网膜中胰岛素刺激细胞的生存和胰岛素受体的信号传递。第三，视网膜Müller’s细胞功能障碍。糖尿病时，Müller’s细胞中谷氨酸-天冬氨酸转运功能降低[9]，并且天冬氨酸的合成遭到破坏[10]。这些功能障碍导致糖尿病视网膜谷氨酸水平增加，对无长突细胞具有毒性。BDNF对于对视网膜和视神经损伤，视网膜缺血及化学性损伤、光感受器细胞的损伤后的恢复及再生等方面具有十分重要的作用，目前，它被认为是抗凋亡剂、钙通道阻滞剂和抗氧化剂。多巴胺能无长突细胞的变性可能导致BDNF水平的降低。小鼠bdnf基因的零突变可以导致多巴胺能无长突细胞的萎缩[11]。另据报道，在黑质[12]及体内[13]和体外[14]培养的视网膜无长突细胞中，BDNF可以阻止多巴胺能神经元的死亡。神经营养因子不能通过血脑屏障[15]，因此，它们对于视网膜神经元的局部供应很难保证。在本实验中，我们将BDNF直接注射入眼球，但在糖尿病患者中进行神经营养因子的玻璃体腔内连续注射是可行性稍差。玻璃体腔内或视网膜下植入持续释放BDNF的细胞或装置，应用病毒载体进行眼内BDNF的基因转移可能更为可行。
【参考文献】
1 Lu CG，Hu D，Hui YN. Expression of brain-derived neurotrophic factor gene in cultured Schwann cell introduced by adenoviral vector. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi) ,2006;6(2):361-364
2 Cui IL, Kang J, Wang L, Hui YN, Hu D. Effect of neurotrophic factors on the expression of retinal growth associated protein-43 mRNA in retina after eptie nerve injuries. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi) ,2005;5(5):902-906
3 Laties AM, Stone RA. Some visual and neurochemical correlates of refractive development. Vis Neurosci ,1991;7(1-2):125-128
4 Witkovsky P. Dopamine and retinal function. Doc Ophthalmol ,2004;108(1):17-40
5 Lee AC, Harris JP, Atkinson EA, Nithi K, Fowler MS. Dopamine and the representation of the upper visual field: evidence from vertical bisection errors in unilateral Parkinson's disease. Neuropsychologia ,2002;40(12):2023-2029
6 Dacey DM. The dopaminergic amacrine cell. J Comp Neurol ,1990;301(3):461-489
7 Politi LE, Rotstein NP, Salvador G, Giusto NM, Insua MF. Insulin-like growth factor-I is a potential trophic factor for amacrine cells. J Neurochem ,2001;76(4):1199-1211
8 Nakamura M, Barber AJ, Antonetti DA, LaNoue KF, Robinson KA, Buse MG, Gardner TW. Excessive hexosamines block the neuroprotective effect of insulin and induce apoptosis in retinal neurons. J Biol Chem ,2001;276(47):43748-43755
9 Li Q, Puro DG. Diabetes-induced dysfunction of the glutamate transporter in retinal Müller cells. Invest Ophthalmol Vis Sci ,2002;43(9):3109-3116
10 Lieth E, Barber AJ, Xu B, Dice C, Ratz MJ, Tanase D, Strother JM. Glial reactivity and impaired glutamate metabolism in short-term experimental diabetic retinopathy: Penn State Retina Research Group. Diabetes ,1998;47(5):815-820
11 Cellerino A, Pinzon-Duarte G, Carroll P, Kohler K. Brain-derived neurotrophic factor modulates the development of the dopaminergic network in the rodent retina. J Neurosci ,1998;18(9):3351-3362
12 Hyman C, Hofer M, Barde YA, Juhasz M, Yancopoulos GD, Squinto SP, Lindsay RM. BDNF is a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra. Nature ,1991;350(6315):230-232
13 Cusato K, Bosco A, Linden R, Reese BE. Cell death in the inner nuclear layer of the retina is modulated by BDNF. Brain Res Dev Brain Res ,2002;139(2):325-330
14 Kido N, Tanihara H, Honjo M, Inatani M, Tatsuno T, Nakayama C, Honda Y. Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in eyes with NMDA-induced neuronal death. Brain Res ,2000;884(1-2):59-67
15 Pardridge WM. Neurotrophins, neuroprotection and the blood-brain barrier. Curr Opin Investig Drugs ,2002;3(12):1753-1757 上一页 [1] [2] |
