Case-Control Designs for Clinical Research　in Ophthalmology

　　Claudia S. Moy,PhD; Baltimore,MD

　　在过去5年中1～6，眼部疾病病例-对照研究小组的出版物已把眼科临床研究的注意力集中到病例-对照设计中。然而，眼和视力异常的病例-对照研究并不从眼部疾病病例-对照研究小组起始。不同数量和质量的病例-对照研究的报告在30多年以前已在眼科学及流行病学文献中发表7～18。正如大约10年前Seigel19在ARCHIVES上发表的编者的话所指出,病例-对照研究特别合适于在一个诊所内进行的研究。在着手于病例-对照研究前，眼科医生必须理解其原理和适当的数据分析。本文描述病例-对照研究设计的特点以及这一研究设计的潜在陷井，特别是当其只在临床环境中进行时。

　　定义和范围

　　病例-对照研究是一项评价一种疾病或一种状态的潜在危险因素的有效设计。一个病例组（患有该问题疾病的患者）和一个对照组（不患有该疾病的人）进行比较，以确定两组在经过选择的特点中是否有不同，包括暴露于可能致病因素的病史。如果病例组和对照组间在暴露的危险因素的频率或水平上显示出有差异，那么就可推断出在疾病和暴露间有联系，并可解释为与致病原因的假设相吻合20。

　　这种方法也经常被称作为回顾性研究，因为它开始于将个体定义为病例或为对照，并“回顾”他们的历史以鉴别其特点或假定于疾病的发生之前的暴露因素21（P23），与其他观察性研究设计不同。病例-对照研究可以鉴别危险因素和疾病间可能的病因性联系，但是不象前瞻性或群体研究，除了少数例外,病例-对照研究不能说明在有可疑危险因素的个体中发生疾病的危险性。然而，病例-对照研究方法常更适合于对相对较罕见的疾病的病因学研究中。大宗的前瞻性研究适合于对发生常见眼病如在群体中根据暴露的假定危险因素定义的年龄相关性黄斑变性（AMD）22，23的危险性。然而，如果研究的目的是评价某种罕见疾病的危险性（如，脉络膜黑色素瘤），用群体量是禁止的。用两种设计互补方法的例子是1970年由Ganley8进行的眼部组织胞浆菌病的病例-对照研究和1985年Hawkins和Ganley24进行的病例组和对照组中视力丧失的随访研究。另一项是白内障的纵行研究25，它是对参加早期晶体混浊病例-对照研究者的随访26。

　　另一种常用的研究报告类型，横断面（或患病率）研究，在将患有疾病的患者和没有疾病的对照者间比较方面与病例-对照研究相同，但被认为比严格设计和进行的病例-对照研究较弱。一项横断面研究在规定点是及时测量所有病例和对照者的潜在的暴露，如作为患病率调查的一部分21（P40），而不象在病例-对照研究中采用的回顾性研究。在横断面研究中，人群分为病例和对照者，都在同时存在的暴露状态下相比较。由于不能从测量时的暴露量去估测在发生疾病前的暴露水平，因此这种设计排除了对原因和结果的确定。在许多例子中，相反的可能是真实的，如疾病过程本身，或病人对疾病状况的认识了解导致改变它们的暴露状态。作为这种现象的一个例子，请考虑一个在AMD血清抗氧化剂的潜在性保护作用的假设性横断面评估。如果患者知道他们的病情，而摄取抗氧化剂丰富的食物或食物外补充，那么对这些病例测定当前的血清抗氧化剂水平与没有患病的对照组比较就可能掩盖了抗氧化剂真正的保护作用。

　　资 料 分 析

　　在病例-对照研究中关系的基本测量是优势比（odds ratio），它是在病例中暴露于估测的危险因素的优势和对照中优势间的比率。典型的优势比是从2×2表中导出(见表1),其中病例总数是a＋c，对照总数是b+d，研究的总数是a+b+c+d。

　　表1　有或无可疑危险因素的暴露病例和对照的符号表示

　　在病例中的暴露优势为a/c，对照中的暴露优势为b/d。优势比（a/c）/（b/d）或更简单地表明为截面-产出比ad/bc。较高值（显著性＞ 1.0）表明在暴露和疾病间有正性的相关；显著地低于1.0的值，表明暴露和疾病间有负相关（保护作用）；当优势比与1.0无显著差别时表示无相关。分层分析和另一些方法可用来评估2个或更多变量的结合作用，估计联合的统计意义当与潜在的混淆变量对照时27。优势比经常被作为一个对于给予暴露状态的相关危险性的尺度，但是这种说明只有当受研究者是有代表性的有病的和对照人群时，并包括偶发病例，而且在该疾病很少见时才是真实的。估计优势比时的可信限通常一定要计算并提出，只有p值是不足以提供信息的28。

　　需要多少病例和对照来评价才可发现病例和对照之间关于暴露因素的统计学上显著差异呢？文献中的许多研究都因病例和对照的数量不充足而使显示结果不确定。样本大小的问题必须在设计早期考虑到，以避免启动一个能量不足的研究，即：几乎没有机会去发现有显著性的结果。评价对照组暴露于危险因素的比率，以及可能测得研究相联系（优势比）的最低水平和统计学上的参数α和β一样（最大的可接受的Ⅰ型和Ⅱ型误差），必须特别指定，以计算出最小样本规模29。研究设计中有一位流行病学家或统计学家参加，对于保证研究适当样本规模的设计是有用的。

　　病例-对照研究设计中的要求

　　流行病学研究，包括病例-对照研究，是可使解释受到损害的多种类型偏见的课题。疾病或暴露状态的错误分类可能错误地扩大或缩小疾病和暴露之间的真实关系。在选择病例和对照者时可发生重要的潜在偏见的来源。由于过去潜在的暴露和其他混淆的变异使病例和对照者之间发生差异可导致有关在疾病和暴露于危险因子间的相关性发生错误的结论。病例和对照者鉴定的目的是为了制备除了存在所关心的疾病外彼此相似而可资比较的两个组30。

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