作者：周鸿雁 马庆杰 谷树严 作者单位：吉林大学中日联谊医院，吉林 长春 130033
【关键词】 角膜；新生血管；治疗
角膜新生血管在角膜病变的病理改变中起到很重要的作用。随着对其发生机制的进一步认识，角膜新生血管的治疗取得了实验和临床应用的进展。
1 角膜新生血管的生成与细胞因子的关系
血管内皮生长因子（VEGF）在角膜的各层组织均有表达，可促进角膜新生血管的产生；转化生长因子β（TGFβ）、表皮生长因子（EGF）等细胞因子在一定剂量下对新生血管形成起促进作用〔1〕；碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）对角膜新生血管的形成呈量效依赖关系〔2〕；IL1、IL3、IL4、IL6可通过参与VEGF的形成及通过其表面的整合素与内皮细胞表面的细胞间黏附分子1（ICAM1）结合介导抑制角膜新生血管的形成〔3〕。新近研究证实应用质粒DNA编码的IL18可减少小鼠单纯疱疹病毒性角膜炎新生血管模型中的VEGF的产生，减少单纯疱疹病毒性角膜炎的新生血管产生及免疫基质反应。这说明白细胞家族也有成员抑制新生血管的产生〔4〕。
2 角膜新生血管形成的治疗
21 肾上腺皮质激素类药物在抑制角膜新生血管方面的研究 Murata〔5〕在兔眼bFGF的角膜新生血管模型结膜下注射曲安萘德(肾上腺皮质激素类药)，发现曲安萘德结膜下给药可明显抑制兔眼角膜新生血管。预测这一制剂可用于角膜新生血管的治疗。曲安萘德改变细胞外基质降解过程，而这一过程在新生血管的形成过程中起到重要的作用，同时还可通过抑制释放血管生长因子的白细胞的作用抑制新生血管〔6〕。研究者应用灵长类动物模型发现巨噬细胞使血管生长因子表达，包括bFGF、VEGF、TGFβ〔7，8〕 。在猪、大鼠〔9〕的实验性视网膜新生血管模型中，玻璃体腔注射曲安萘德可抑制新生血管的产生。在大鼠〔10〕的视网膜下新生血管模型中取得了相同的效果。
22 过氧化物酶体增生物激活受体抑制角膜新生血管形成的研究 Sarayba 等〔11〕通过建立大鼠角膜基质内过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）匹格列酮聚合物微粒植入的方法发现，匹格列酮可明显抑制VEGF诱导的大鼠角膜新生血管的密度，它可能成为抑制角膜新生血管的理想药物。在角膜基质中植入可减少VEGF诱导的大鼠角膜新生血管模型的角膜新生血管密度，这提示我们过氧化物酶体增生物激活受体可望在角膜新生血管的治疗中起到作用。PPAR最近被证实对病理性新生血管有药理学作用， PPAR mRNA 及其蛋白质通过人脐静脉内皮细胞表达，并且PPAR配基激活PPAR蛋白可抑制人脐静脉内皮细胞向管状结构分化〔12〕。因此PPAR配基可抑制VEGF诱导的大鼠角膜新生血管的形成。新生血管的形成是多阶段的过程，包括基底膜的降解和增殖，细胞迁移，细胞外固体成分形成管壁，这一过程是由不同的生长因子和细胞因子刺激形成的。PPAR抑制细胞增殖和迁移及管状结构形成的分子机制还不是很清楚。可能的解释是PPAR配基是通过中央区DNA结合区对具体的靶基因的增强子的反应元素进行识别来抑制转录因子， 从而抑制了血管平滑肌细胞的增殖及迁移。相似的PPAR通过抑制核因子(NF)的转录因子从而调节巨噬细胞的功能。实验证实PPAR可强烈的抑制巨噬细胞的增殖并且减少这些细胞中基质金属蛋白酶9（MMP9）的活性。同时它抑制蛋白水解酶活化剂的蛋白水解作用及刺激I型纤溶酶原激活物抑制因子的表达〔12〕。PPAR通过抑制巨噬细胞和内皮细胞激活的综合作用起到抑制新生血管形成的作用。
23 长效生长激素抑制素在抑制角膜新生血管形成中的应用 Demir 等〔13〕利用大鼠碱烧伤模型发现长效生长激素抑制素奥曲肽经过系统给药可明显减少角膜新生血管的发生，它的可能机制是抑制血管内皮细胞的增生，从而抑制新生血管的发生。
24 纤溶酶原的蛋白裂解碎片在抑制角膜新生血管形成中的应用 血管他丁是纤溶酶原的蛋白裂解碎片，它是独特的在不同的模型中均可抑制新生血管形成的复合物家族，McNatt 等〔14〕经过动物实验证实血管他丁没有糖皮质激素药物的副作用，抑制新生血管的机制为它的抗血管内皮细胞增生的作用。
25 一氧化氮合酶Ⅱ（NOSⅡ）在抑制角膜新生血管形成中的作用 诱导型一氧化氮合酶Ⅱ(iNOSⅡ)在很多炎症条件下表达。一氧化氮（NO）在新生血管形成方面的作用仍是有争议的。Sennlaub 等〔15〕通过实验发现在小鼠碱烧伤所致的角膜新生血管模型中，经过NOSⅡ基因敲除的小鼠角膜新生血管的反应远较野生型小鼠的强烈，这说明NOSⅡ在角膜新生血管形成时表达上调，起到抑制新生血管形成的作用。NO在严重角膜碱烧伤模型中可能是通过调整血管因子的释放和表达来抑制新生血管的，在这一方面， VEGF和bFGF被认为是重要的眼部新生血管生长因子。尤其是在角膜病理性新生血管形成过程中。据报道NO可在体内及体外实验中下调VEGF 的表达。还有它可能激发了抗血管生成因子的释放，如血管他丁及内皮他丁。
26 选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制剂在抑制角膜新生血管形成 NSAIDs有两种亚型，COX1及COX2，近年来研究证实环氧化酶2（COX2） 在血管生成素的释放和活性中亦起关键作用。促进花生四烯酸合成血栓素、前列腺素I2（PGI2）、前列腺素E2（PGE2）从而导致内皮细胞迁移及体内新生血管形成。通过上调抗凋亡蛋白bcl2的激活促进新生血管生成。选择性COX2抑制剂用药安全，有很好的耐受性，所以用它作为新生血管抑制剂是可行的〔16〕。血管通透性因子/血管内皮生长因子（VPF/VEGF）主要分布于血管内皮细胞、基底膜、血管周间隙及上皮细胞。它在鼻息肉形成时表达增多。COX2与VPF/VEGF在鼻息肉的新生血管形成中起协同作用〔17〕。COX2和iNOS可增加微血管的密度，可协同促进新生血管形成〔18〕。
27 血管内皮抑制剂腺病毒重组体抑制兔角膜新生血管的研究 局部应用血管内皮抑制素基因腺病毒重组体可明显的抑制新生血管的长度及侵犯区域。内皮抑素基因和血管内皮生长抑制剂可抑制血管内皮细胞生长，但因生产这种功能多肽是很难的，大概是因为它的物理特性及纯化过程比较困难有关〔19〕。基于此，选用腺病毒载体介导的抗血管生成的基因片段表达的蛋白质，虽然可明确的抑制角膜新生血管的产生，但其应用受到了限制。
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