3讨论

    青光眼滤过术后滤过泡的瘢痕化是手术失败的最主要原因。目前临床上常用的有：5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)、丝裂霉素C(mitomycin C, MMC)、环孢霉素A(cyclosporinA, CsA)等，主要是通过拮抗成纤维细胞的增殖而发挥作用，它们的应用明显地提高了滤过术的成功率[6,7]，但都是非特异性的，并且有可能伴随着严重的潜在并发症，如低压性黄斑病变，滤过泡渗漏，滤过泡感染，眼内炎以及对角膜的毒性反应等，所以寻求更加特异地抑制瘢痕形成的药物特别是滤过区可能出现的各种生长因子是近几年来人们研究的主要方向。

    有研究表明，在机体创伤修复进程中起到最关键调控作用的细胞因子莫过于TGF-β[1]，与滤过手术联系最密切的则为TGF-β2。Esson等[8]发现，兔滤过术后5d在滤过泡组织内TGF-β2和CTGF均高表达,外源性的TGF-β2和CTGF的加入使有效滤过面积分别在术后3d和6d减少到50%。激活的TGF-β2可以与细胞表面的特异受体结合从而活化成纤维细胞的功能,增加其Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原mRNA表达并促进胶原合成和成熟,并影响细胞外基质内其它成分如纤维连接蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖和基质金属蛋白酶及其抑制物等的mRNA转录[9]。本实验设计不同浓度TGF-β2[10]刺激HTF，结果显示，其在2μg/L到5μg/L之间有剂量依赖性地促进HTF的增殖和合成纤维连接蛋白的趋势，与以往的研究结果[7]相符合。其中5μg/L与10μg/L之间无统计学差异，表明5μg/L已经使相应的受体达到饱和。

    CTGF是继TGF-β2之后发现的又一个重要的促纤维化因子，被认为是TGF-β的下游作用元件以及纤维化进程的启动因子，是TGF-β激活成纤维细胞后由其分泌并作为TGF-β的下游效应介质作用于结缔组织细胞后刺激细胞的增殖和ECM的合成[2]。根据CTGF作用的部位不同,它可显示出不同的生物学效应,但主要表现为促进细胞有丝分裂和增生、趋化细胞、诱导细胞粘附、促进细胞外基质(ECM)的合成[3]。本实验显示，生理状态下CTGF的表达水平很低，而在TGF-β2的刺激下其mRNA的表达明显升高，推测CTGF生物学效应相对较小，仅介导了TGF-β的促纤维化效应。Duncan等[11]在体外细胞培养实验中,应用特异性抗CTGF抗体或CTGF反义寡核苷酸探针,可有效抑制TGF-β诱导肾小管成纤维细胞增生和胶原的合成。尽管在体外和体内实验中已经证实TGF-β2的单克隆抗体能够提高高危患者功能滤过泡形成率和维持存活[12]，但是由于其具有高效的抑制免疫、抑制炎症、抑制上皮细胞增殖等负面效应,长期抑制TGF-β2的作用可能给机体带来不利影响,严重的如免疫调节失控引起机体的自身免疫性疾病[13]。所以作为纤维化性疾病发生过程中的关键介质,CTGF有可能为防治滤过泡瘢痕形成提供一个更理想的特异性治疗靶点。

    【参考文献】

    1 Cordeiro MF, Reichel MB, Gay JA, D’Esposita F, Alexander RA, Khaw PT. TGF-β1,-β2,and-β3 in vivo : Effect on normal and mitomycin C-modulated conjunctival scarring. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1999;40(9):1975-1982

    2 Blom IE , Goldschmeding R , Leask A. Gene regulation of connective tissue growth factor: new targets for antifibrotic therapy?Matrix Biol ,2002;21(6):473-482

    3 Yokoi H, Sugawara A, Mukoyama M, Mori K, Makino H, Suganami T, Nagae T, Yahata K, Fujinaga Y, Tanaka I, Nakao K. Role of connective tissue growth factor in profibrotic action of transforming growth factor-β:a potential target for preventing renal fibrosis. Am J Kidney Dis , 2001;38:S134-S138

    4黄明海,郭海科,吴静,陈建苏,赵松滨.TGF-β1对Tenon’s囊成纤维细胞增殖和结缔组织生长因子表达的影响.眼科研究,2005;23(3):272-275

    5纪彩霓,胡义珍,丁正平,李贵刚.曲尼司特对青光眼患者体外培养的眼部Tenon囊成纤维细胞增殖和移行的影响.中华眼科杂志,2004;40(3):165-169

    6张欣,梁春玲,徐彦,郭素平.非穿透性小梁手术中应用丝裂霉素C 32例.国际眼科杂志,2005;5(1):107-111

    7张德秀,史传衣,刘思伟.小梁切除联合丝裂霉素术后晚期滤泡相关并发症的临床分析.国际眼科杂志,2005;5(6):1186-1189

    8 Esson DW, Neelakantan A, Iyer SA , Blalock TD, Balasubramanian L, Grotendorst GR, Schultz GS, Sherwood MB. Expression of connective tissue growth factor after glaucoma filtration surgery in a rabbit model . Invest Ophthalmol Vis Sci,2004;45:485-491

    9 Corderio MF. Beyond mitomycin : TGF-βand wound healing. Prog Retin Eye Res ,2002;21(1):75-89

    10 Ozcaa AA, Ozdemir N, Canataroglu A. The aqueous levels of TGF-β2 in patients with glaucoma. Int Ophthalmol,2004;25(1):19-22

    11 Duncan MR, Frazier KS, Abramson S, Willams S, Klapper H, Huang X, Grotendorst GR. Connective tissue growth factor mediates transforming growth factor beta induced collagen synthesis : down regulation by cAMP. FASEB J ,1999;13(13) :1774-1786

    12 Cordeiro MF, Gay JA, Khaw PT. Human anti-transforming growth factor-beta2 antibody: a new glaucoma anti-scarring agent. Invest Ophthalmol Vis Sci,1999;40:2225-2234

    13 Gorelik L, Flarell RA. Abrogation of TGF-βsignaling in T cells leads to spontaneous T cells differentiation and autoimmunal disease.Immunity,2000;12:171-181

上一页  [1] [2]