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讨论
一、p53基因及其突变的特点
p53肿瘤抑制基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，是当前肿瘤分子生物学研究的热点。自1979年Lane等［2］发现p53基因以来，人们对它的认识经历了肿瘤抗原、癌基因、抑癌基因3个阶段。近年的研究已证明，野生型p53基因是一种抑癌基因，对细胞的生长、分化、增殖起调控作用。p53基因突变已被证实是许多肿瘤发病的动因，其异常的检测对人类恶性肿瘤的诊断和治疗具有一定的参考意义。人类p53基因定位于17P13.1，全长约20000碱基对，由11个外显子和10个内含子组成。第1外显子无编码功能，其余10个外显子编码相对分子质量为52581.3u的核磷蛋白。关于p53蛋白生物活性机制的研究表明，野生型p53蛋白参与基因转录、DNA合成和修复及监视基因组的完整性和细胞的程序性死亡［3-6］。p53蛋白功能失活的主要方式是基因突变。早期的研究注意到多数p53基因的突变主要发生在进化过程中高度保守的区域，即外显子5～8（126～306密码子）。Levine等［7］总结以往的研究，发现p53基因突变有下列特点：（1）多数为错义突变，以致产生变异蛋白。（2）突变的选择并不是随机分布，多数集中在130～290号氨基酸，尤其4个高度保守区（117～142、171～181、234～258及270～286号氨基酸）。（3）至少存在3个突变热点（175、248和273号氨基酸）。
二、p53基因248位点的突变与眼部鳞状细胞癌发生的关系
本研究采用PCR-RFLP方法对63例送检组织中p53基因第7外显子248位点进行检测。结果显示，p53基因突变在眼部恶性肿瘤中有较高的发生率，而良性乳头状瘤中则未见（P＜0.05），表明p53基因突变在眼部鳞状细胞癌的发生中起重要作用，248位点的突变是p53基因突变的一个热点。研究结果显示，p53基因第7外显子248位点的突变与眼部鳞状细胞癌的临床病理特征（包括性别、年龄、肿瘤的分化程度及肿瘤的复发）无关，且浸润性鳞癌与原位癌之间突变率无明显差异，表明p53基因突变在眼部鳞状细胞癌发生的早期起作用，与肿瘤的进展无关。因此，许多国外学者在研究肺癌、头颈部癌及皮肤癌中的p53基因突变，也得出相似的结论［8-10］。目前的研究表明，p53基因突变的位点和类型可因不同地理位置、不同人类肿瘤存在差异，这些差异可能是由于不同组织生物学特性的差异或暴露于某种类型的致癌物引起。如肺癌p53基因的G∶C→T∶A置换与烟草中的苯并芘有关［11］。在我国启东及南非等肝癌高发区，由于饮食中黄曲霉素B1的污染，这些地区患者肝癌组织中p53基因表现为第249密码子（G∶C→T∶A）的点突变位点［12］。人类皮肤鳞状细胞癌中，存在p53基因双嘌呤CC向TT转变，提示可能与这类人群长期接受紫外线照射有关［13］。248位密码子的碱基置换在人体多种肿瘤中均有发现。其中，该位点G→A的转换，多为CPG三核苷酸位点自发突变的结果；而G→T的置换，则与环境中诱变剂的作用相关。体外实验证明：3，4-苯并芘和黄曲霉素B1处理p53cDNA，碱基置换多为G→T，且前者对248密码，后者对249密码有特异的亲和性［14］。因此，不同肿瘤组织中p53基因突变的位点和类型，可为肿瘤的病因学和发病机制提供线索。本研究中，248位密码子的突变是眼部鳞状细胞癌p53基因突变的热点，是否与患者接触了烟草中的苯并芘或是长期接受紫外线照射有关，可进一步测定DNA序列，观察其突变类型，从分子机制上揭示眼部鳞状细胞癌的发生机制。
综上所述，p53基因第7外显子248位点的突变在眼部浸润性鳞癌的发生中起一定作用，248位点是p53基因突变的一个热点。在70岁以上的老年患者中,p53基因突变不是眼部鳞状细胞癌发生的主要原因，其肿瘤发生可能与该年龄段患者对肿瘤的易感性增高有关。
参考文献
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(收稿：1998-08-18 修回：1999-02-06) 上一页 [1] [2] [3] |
