3讨论
凋亡是细胞对正常生理变化和病理变化的一种基本反应,是生物体以一种与细胞有丝分裂相反的方式调节细胞群体相对恒定的重要方式,它的实现严格控制着细胞死亡和增生的平衡。过度或不足的凋亡都会导致疾病的发生。以往对RPE细胞的研究多集中在增生方面,但大量研究证实,增生病变中也在一定程度上存在细胞凋亡。有些眼底疾病已被证实是由凋亡直接造成的。因此,了解RPE在多种病理条件(包括缺氧缺血、氧化应激等)下的凋亡变化及其涉及到的信号通路是防治相关眼底疾病的关键。
本研究证实,缺氧不仅可诱导RPE细胞增生,而且还导致RPE细胞凋亡水平的显著上升,在缺氧3h后凋亡达到峰值。Broker等[7,8]认为,凋亡是细胞在适应环境应激时作出的自然选择,推测缺氧可导致部分细胞凋亡,使得其他细胞能够存活下来执行生理功能。已有研究支持这一设想,在血液供应障碍[9]和光动力损伤[10]的大鼠视网膜细胞(包括RPE细胞)中均观察到明显的凋亡现象,而未凋亡的RPE细胞通过体积变大来维持细胞之间的连接。本研究证实缺氧应激条件下RPE细胞整体上呈现增生趋势,但其凋亡的变化亦十分显著,提示增生和凋亡在这一病理过程中同时发挥着重要的作用。
近年来,有关RPE细胞凋亡机制的研究亦有所进展。研究发现在缺血诱导的人RPE细胞凋亡过程中,Bc12表达下降和Bax表达增强,致使Bc12/Bax表达比例相对下降。加入凋亡抑制剂Flupritine(一种抗氧化剂)后,Bc12表达上调[11]。此外,在多种因素(包括光照、柔红霉素以及维拉帕米)诱导RPE凋亡的研究中发现caspase3表达增强[1214],推测RPE细胞凋亡是通过细胞内途径完成的。
P38MAPK是介导细胞外应激源产生细胞内生物效应的关键通路。最近研究表明,P38MAPK的活化是导致多种抗癌药引起肿瘤细胞凋亡所必需的,其可能机制包括增强Cmyc表达、磷酸化P53、参与Fas/ FasL介导的凋亡、激活Cjun和Cfos、以及诱导Bax转位等。另有报道[15],在缺氧诱导的心肌细胞凋亡中P38MAPK的磷酸化水平在3h达到高峰。本研究证实RPE细胞凋亡最大水平也发生在缺氧后3h,推测P38与缺氧所致的RPE凋亡可能相关,通过调控P38MAPK的活性有可能调控RPE细胞的凋亡水平。
综上所述,本研究利用物理缺氧模型初步证实缺氧可致RPE细胞凋亡,为深入了解缺氧所致RPE相关疾病的发生机制及其防治提供了理论基础。
【参考文献】
1兰兰,王雨生,王耀春,等.磷脂酰肌醇3激酶信号转导通路在缺氧诱导的人视网膜色素上皮细胞增生中的作用.国际眼科杂志 2006;6(2):306310
2 Mukherjee PK, Marcheselli VL, Barreiro S, et al. Neurotrophins enhance retinal pigment epithelial cell survival through neuroprotectin D1 signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(32):1315213157
3 Ishibashi T, Sorgente N, Patterson R, et al. Pathogenesis of drusen in the primate. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986;27(2):184193
4 Chong NH, Bird AC. Management of inherited outer retinal dystrophies: present and future. Br J Ophthalmol 1999;83(1):120122
5 Esser P, Hermann K, Barta K, et al. Apoptosis in proliferative vitreoretinal disorders: possible involvement of TGFβ induced RPE cell apoptosis. Exp Eye Res 1997;65(3):365378
6王雨生,严密,杨抚华.视网膜色素上皮细胞培养技术及其应用.中华眼底病杂志 1994;10(2):124128
7 Broker LE, Kruyt FA, Giaccone G. Cell death independent of caspases: a review. Clin Caner Res 2005;11(9):31553162
8 Riedl SJ, Shi Y. Molecular mechanisms of caspase regulation during apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5(11): 897907
9 Buchi ER. Cell death in the rat retina after a pressureinduced ischaemiareperfusion insult: an electron microscopic study. I. Ganglion cell layer and inner nuclear layer. Exp Eye Res 1992;55(4):605613
10 Buchi ER, Szczesny PJ. Necrosis and apoptosis in neuroretina and pigment epithelium after diffuse photodynamic action in rats: a light and electron microscopic study. Jpn J Ophthalmol 1996;40(1):111
11 Osborne NN, Cazevieille C, Pergande G, et al. Induction of apoptosis in cultured human retinal pigment epithelial cells is counteracted by flupirtine. Invest Ophtahlmol Vis Sci 1997;38(7):13901400
12 Sparrow JR, Cai B. Blue lightinduced apoptosis of A2E containing RPE: involvement of caspase3 and protection by Bcl2. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(6):13561362
13刘洪雷,王雨生,惠延年.Bcl2表达降低对柔红霉素诱导人视网膜色素上皮细胞凋亡的影响.眼科新进展2004;24(3):165168
14庞东渤,洪晶.视网膜色素上皮细胞凋亡途径的研究.眼科新进展 2007;27(6):405407
15 Zhang JP, Ying X, Chen Y, et al. Inhibition of p38 MAP kinase improves survival of cardiac myocytes with hypoxia and burn serum challenge. Burns 2008;34(2):220227 上一页 [1] [2] |