【摘要】  眼部新生血管是糖尿病性视网膜病变致盲的主要病理改变，而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在新生血管形成过程中起关键性刺激作用。VEGF抑制剂主要通过与VEGF结合并阻断其生物活性而起作用，从而达到抑制眼部新生血管生成的目的，在糖尿病性视网膜病变血管渗漏及新生血管形成的治疗中取得了显著的成绩。Bevacizumab（Avastin）是VEGF抑制剂之一，属于重组人源化单克隆抗体，因其疗效良好、价格低廉已被广泛应用于临床。现将VEGF抑制剂（尤其是Avastin）治疗糖尿病性视网膜病变的相关应用进展作一综述。

   【关键词】  血管内皮生长因子；抑制剂；贝伐单抗；糖尿病；糖尿病性视网膜病变

Application of VEGF inhibitors in diabetic retinopathy

    WANG Jing， ZHANG Xuedong.

    Department of Ophthalmology， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing China， 400016

    ［Abstract］  Ocular neovascularization is the primary pathological change in diabetic retinopathy (DR) that can cause blindness. The vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a key role during the process of neovascularization. VEGF inhibitors were combined with VEGF molecules to counteract its function， and thus inhibit neovascularization. There have been achievements in the therapy for treating vascular leakage and neovascularization of DR. As one of the VEGF inhibitors， Bevacizumab (Avastin) is a full-length humanized murine monoclonal antibody， which has been applied in the clinic because of its better curative effect and lower cost. This article summarizes the applied development of VEGF inhibitors [(especially Bevacizumab (Avastin)] for DR.

    ［Key words］  vascular endothelial growth factor inhibitors； Avastin； bevacizumab； diabetes mellitus； diabetic retinopathy

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常见的微血管并发症之一，已成为大多数发达国家工作年龄人群致盲的首要原因，其致盲的主要机制是新生血管形成导致玻璃体出血、牵引性视网膜脱离以及新生血管性青光眼。近年来，随着细胞生物学和分子生物学技术在DR发病机制方面的深入研究，细胞因子在其发生、发展中的作用越来越被重视。其中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被认为是最可能的眼内新生血管生长因子，其生物活性可以被抑制剂阻断，从而达到抑制新生血管生成的效果。研究表明，VEGF抑制剂在治疗眼部新生血管性以及渗出性病变中疗效显著，尤其是Avastin，作为VEGF抑制剂之一，以其效优、价低及其良好的安全性广泛用于眼科。现将VEGF抑制剂（特别是Avastin）在治疗糖尿病性视网膜病变中的作用综述如下。

    1  VEGF与糖尿病性视网膜病变的关系

    1.1  VEGF的生物学作用  VEGF是血管内皮细胞特异的促有丝分裂素，对视网膜色素上皮细胞也有此作用，同时可以增加血管渗透性。在生理性血管生成过程中，VEGF作为一个关键的限速步骤因子，在调节血管形成中起着举足轻重的作用。

    VEGF基因位于6p21.3，全长14 kb，有8个外显子和7个内含子构成，编码产物为二硫键连接的34～45 kD的肝素结合二聚体糖蛋白，可与内皮细胞表面的受体特异性结合发挥生物学效应[1]。由于单基因剪切的位置不同，VEGF有4种亚型：VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206，其中VEGF165是主要亚型。VEGF广泛分布于人和动物体内的脑、肾、肝、眼等多种组织。在正常情况下，眼部视网膜的周细胞、视网膜色素上皮细胞和内皮细胞均可产生较低水平的VEGF，这对维持眼部血管的完整是必要的，然而过度表达将会促进血管的增殖。

    VEGF的生物学效应是通过与其特异性受体（VEGF recepter，VEGFR）结合而发挥作用的。

    1.2  VEGF在糖尿病患者视网膜中的作用  糖尿病造成视网膜血管渗漏和新生血管形成的始动因素是低氧，从而多途径、多步骤导致VEGF mRNA表达增强。临床及动物实验均已证实，DR个体眼内特别是视网膜局部存在高水平的VEGF，它作为一种内皮细胞特异的血管生成与渗漏因子，上调了视网膜局部细胞间黏附分子-1(interceliar adhesion molecule-1，ICAM-1)的基因表达，参与了糖尿病性视网膜病变中视网膜微血管渗透性的改变，造成视网膜白细胞的淤滞及血－视网膜屏障(blood retinal barrier，BRB)的破坏，引起视网膜渗出、出血及水肿(糖尿病性黄斑水肿)[2-5]。其次，VEGF作为血管内皮细胞特异的促有丝分裂素，与细胞表面相应受体结合后，激活细胞内的一系列信号转导途径，造成内皮细胞增殖、迁移，最终形成新生血管腔。目前认为， VEGF在视网膜缺血与增殖性DR的新生血管形成之间发挥桥梁作用，介导缺血视网膜出现血管增生，若阻断VEGF的作用，可以抑制视网膜ICAM-1的表达、白细胞淤滞和BRB的破坏，从而减少视网膜微血管渗漏，有助于获得较好的治疗新生血管的效果。因此，抑制VEGF表达、VEGF与受体结合及VEGF下游信号途径[如蛋白激酶C（protein kinase C，PKC)抑制剂]，均可作为治疗DR的靶方向。

    2  VEGF抑制剂

    2.1  VEGF抑制剂的分类  目前，美国食品和药物管理局（FDA）批准上市的用于眼部的VEGF抑制剂主要有三种：哌加他尼钠(Pegaptanib sodium，Macugen)、兰尼单抗(Ranibizumab，Lucentis)和贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)，以上均在年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）导致的脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的治疗方面取得了较好的疗效，Ranibizumab还被美国Science评为2006年十大科学进展之一，称其给黄斑变性患者带来了希望。Bevacizumab与Ranibizumab具有类似的结构和作用，但因其较好的疗效和安全性以及相对低廉的价格，被许多眼科专家尝试用于各类眼内新生血管疾病的治疗，在眼科领域里广受关注。

    2.2  Avastin的作用原理  Avastin(Bevacizumab)由美国生物科技公司基因技术公司(Genentech)研制，因疗效显著，于2004年被正式批准为第1线结直肠癌治疗药品。Avastin生物制剂是一种新型的抗VEGF人源化单克隆抗体，它的分子结构主要是由人的IgGI框架区和鼠单克隆抗体的抗原结合互补决定区组成，可以同VEGF的所有异构体发生高亲和力结合，间接阻断VEGF和其受体的结合从而发挥作用[6]。Avastin的结合表位已经通过对Fab-Ligand复合物的晶体结构分析而变得稳定，而人VEGF的Gly88是VEGF同其受体结合的关键点，也是Avastin结合种属特异性的基础，但VEGF并不中和VEGF家族的其他成员，如VEGF-C和VEGF-D等。Avastin的生物半衰期大约是17~21 d[7-9]。

    Avastin用于眼科的最早报道是全身用药治疗渗出性AMD[10]，用药后最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)显著提高，中央视网膜厚度(central foveal thickness，CFT)降低，新生血管处渗漏减少。但是，以往报道Avastin全身应用可有危及生命的不良事件发生，因此人们一直寻找降低其潜在危险的方法。2005年7月，Rosenfeld在美国视网膜专科年会上首先提出Avastin玻璃体腔内注射治疗AMD继发的CNV和中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)有效，引起人们的广泛关注。

    2.3  Avastin的副作用及安全性  全身用药肿瘤治疗研究显示，Avastin联合其他化疗药物的全身应用可产生严重的不良反应，包括血栓栓塞、胃肠道出血、伤口不愈合或愈合延迟、肿瘤部位出血、充血性心力衰竭有蛋白尿、以及能用药物控制的高血压等，此外还可引起头痛、发热、乏力、恶心/呕吐、关节痛、咳嗽/呼吸困难、皮疹、鼻出血等[11]。

    理论上，玻璃体腔内注射Avastin具有全身吸收引起的不良反应，但其应用剂量仅为静脉注射的1/400[12]，以非结合形式到达血液循环，出现全身反应的可能性不大。Avastin的安全性和有效性在动物试验、离体研究和临床中均有证实。统计表明，眼部不良反应可能有：角膜擦伤、晶状体损伤、眼内炎、视网膜脱离、葡萄膜炎或炎症反应、白内障进展、急性视力下降、视网膜动脉阻塞、视网膜下出血、视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)脱离；全身不良反应包括血压增高、急性缺血性心脏病发作、脑血管意外或死亡，发生率均未超过0.21%。因此，玻璃体腔内注射Avastin并未增加药物相关性眼病和全身不良反应的比率，短期应用具有安全性[13]。

    2.4  Avastin药品规格及玻璃体腔注射剂量  Avastin为无色透明、浅乳白色或灰棕色，pH值为6.2的无菌液体。市售有100 mg和400 mg两种规格，对应的体积为4 ml和16 ml(25 mg/ml)，不含防腐剂，以一次性小瓶包装，于2℃～8℃环境中避光保存。

    由于玻璃体腔内药物代谢动力学研究的局限，注射剂量基于动物实验研究，多为经验性用药，目前为1~1.25 mg（0.04~0.05 ml）。在1期剂量递增研究中，45名CNV/AMD患者，分别单次玻璃体腔内注射Avastin 1.0、1.5、2.0 mg，注射后仅见注射部位结膜充血和结膜下出血，未见其他并发症。12周内平均BCVA提高；第1、6、12周BCVA均提高；第12周时CNV稳定或减小。BCVA出现剂量依赖性：1.0 mg组提高0.3行，1.5 mg组提高0.6行，2.0 mg组提高1.0行[14]。

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