3  VEGF抑制剂对糖尿病性视网膜病变的临床应用

    3.1  VEGF抑制剂对糖尿病性视网膜病变的治疗  Pegaptanib(Macugen，Eyetech Pharmaceuticals，New York，NY，USA)是VEGF-165的特异性抗体，是一种人工合成的抗VEGF的RNA适配子，也是首个治疗渗出性AMD的血管抑制剂，批准的使用剂量为0.3 mg，采用玻璃体内注射的给药方式，间隔6周可进行重复治疗[15]。Ranibizumab (Lucentis，Genetech)是人类重组VEGF抗体，已被批准用于眼科治疗，但其价格较高，不适宜广泛应用。Bevacizumab和Ranibizumab来自相同的鼠单克隆抗体，两者治疗效果均优于其他方法，但Bevacizumab半衰期更长，允许更长的注射间隔，且其价格较有明显的优势，依剂量不同每次费用仅17~50美元，约为Ranibizumab的1%~2.6%，有很好的应用前景。我们推测，Bevacizumab(Avastin)联合PRP、Ranibizumab、曲安奈德、玻璃体切割术等可减少再治疗次数及药物不良反应，提高治疗效果，但这些措施均有待进一步尝试。因此，在下面的叙述中我们主要针对Avastin对糖尿病性视网膜病变治疗的研究进行探讨。

    3.2  Avastin治疗糖尿病性黄斑水肿

    3.2.1  Avastin对糖尿病性黄斑水肿的治疗  糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者视力下降的重要原因之一，尽管多种机制已被提出，但导致其血管渗漏、组织水肿的病理生理机制尚不清楚。目前有研究表明，高表达的VEGF通过破坏细胞间紧密连接、细胞吞饮作用及激活视网膜内的PKC，使血管内皮细胞增殖和血管渗漏，这是DME多种可能的发病机制之一[16-19]。DME患者玻璃体内VEGF明显高于无DME的糖尿病患者和非糖尿病患者，且玻璃体内VEGF水平明显高于血管内水平[20]。

    前瞻性研究[21]证实，玻璃体腔内注射Avastin对其他方法(如全视网膜光凝法、曲安奈德玻璃体内注射等)治疗无效的弥漫性糖尿病性黄斑水肿治疗效果好，治疗眼CFT降低，BCVA提高，1/3患者视力提高至少3行，这为面临视力问题的糖尿病性黄斑水肿的患者带来了希望。

    3.2.2  Avastin与其他方法治疗糖尿病性黄斑水肿的比较

    目前治疗DME的方法有激光光凝、玻璃体腔注射曲安奈德、玻璃体手术等。美国糖尿病性视网膜病变早期治疗与研究组(ETDRS)研究显示：对糖尿病性黄斑水肿进行局部光凝可减少视力下降的风险，减少持续性水肿的发生，增加改进最佳矫正视力的机会，这种治疗对局部轻微增厚的DME效果并不明显。长期临床研究显示，传统的激光治疗在一定程度上能缓解部分水肿，但对于严重的弥漫性水肿或伴有视网膜前增生膜的水肿却收效甚微。而曲安奈德作为一种长效糖皮质激素，可以治疗顽固性DME，效果显著且价格便宜，并可反复注射，但可能会导致药物可控制的眼压升高。另外，玻璃体视网膜手术也可解除黄斑部机械性牵引，效果明显，是治疗顽固性黄斑水肿的重要手段之一。

    虽然目前对于VEGF抑制剂缺乏长期的安全性、有效性的研究，但在短期临床使用中，视力提高明显，短期内无眼压升高，安全剂量使用无视网膜毒性作用等，已充分表明其治疗效果的优越性。可以说在一定程度上，Avastin可以辅助激光、曲安奈德注射、手术等措施，减少治疗次数，降低并发症，提高治疗的有效性。

    3.3  Avastin治疗增殖性糖尿病性视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）

    3.3.1  Avastin对PDR的治疗  糖尿病性视网膜病变的新生血管形成后结构不良，容易发生渗漏、出血，同时周围常伴有结缔组织增生，从而引起视网膜、玻璃体机化膜，最终出现视网膜脱离。已有研究证明，VEGF可诱导实验性视网膜新生血管（retinal neovascularization，RNV）形成；当RNV发生消退时，VEGF的水平也下降至正常，提示RNV的发生和消退与VEGF的水平密切相关[22]。随着VEGF抑制剂在临床的广泛应用，PDR的治疗有了更有效、直接的方法。

    Jorge等[23]研究显示，VEGF抑制剂(Avastin)能快速改善糖尿病性视网膜病变所致反复发生的新生血管渗漏。玻璃体腔内注射Avastin，短期内可使PDR继发玻璃体腔积血的患者视力得到改善，积血快速吸收；迅速消退虹膜和视网膜新生血管[24]；减少活动性新生血管复发频率及PDR的严重程度，降低出现牵引性视网膜脱离(tractional retinal detachment，TRD)的危险，可作为全视网膜光凝(pan retinal photocoagulation，PRP)的辅助手段，甚至可使PDR患者避免玻璃体手术。另外，VEGF抑制剂预处理对玻璃体切割术中出血的控制、增加玻璃体清除程度及速度等都是有帮助的[25-27]。

    目前，Avastin疗效研究仅处于短期观察阶段，如果证实抗新生血管渗漏的作用长期、安全、有效，那么Avastin有可能取代PRP成为PDR的首选治疗手段[28]。

    3.3.2  Avastin与其他方法治疗PDR的比较  糖尿病性视网膜病变发展到PDR期，可以以全视网膜光凝、玻璃体视网膜手术等措施控制患者视网膜无灌注区范围、玻璃体积血、视网膜脱离等，但却不能很好地提高视功能。1997年Ferris[30]提出，全视网膜光凝是当时治疗PDR相关性新生血管唯一有效的方法[29]，其治疗最佳时间是重度NPDR期。成功的PRP可能会控制病情的发展，减少严重视力下降的风险，但不能解决玻璃体内纤维增生的问题，亦不能排除严重玻璃体出血复发或视网膜脱离范围扩大的可能。若出现玻璃体视网膜机化膜、牵拉性视网膜脱离等情况，则需借助玻璃体视网膜手术处理。

    玻璃体手术能清除腔内积血，去除腔内增生性病理因子，解除玻璃体视网膜增殖条索的牵引，使视网膜脱离复位，同时为眼内视网膜激光光凝提供了必要的条件。但PDR有着与其他增殖性玻璃体视网膜病变不同的特点，如增殖性纤维血管膜与视网膜黏连紧密，视网膜广泛水肿，剥膜时容易出血和出现视网膜裂孔等并发症。

    因此，对PDR患者使用Avastin配合PRP、玻璃体切割术，可以降低PDR的严重程度，减少进行玻璃体视网膜手术的几率，控制术中出血，消退新生血管及减缓病情发展等，达到改善晚期糖尿病患者的视网膜情况及提高生活质量的目的。

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