作者：孙雅彬,董宇,王瑜，宋鄂    作者单位：吉林大学第一医院眼科，吉林 长春 130021

　　【关键词】  糖尿病；视网膜

　　糖尿病（Diabetes mellitus,DM）是临床上常见的代谢性疾病，长期的代谢异常会导致血管并发症的发生，糖尿病性视网膜病变（Diabetic retinopathy,DR）是糖尿病严重的微血管并发症之一。研究发现，DR发生率随糖尿病病程进展逐渐升高，糖尿病发病5年后视网膜病变发生率约为25%，10年后增至60%，15年后可高达75%~80%，其中25%为危害最大的增殖型糖尿病视网膜病变（Proliferative diabetic retinopathy,PDR）。糖尿病视网膜病变已成为成人致盲的重要原因。随着DR发病率的增高，对于DR的治疗越来越引起人们的重视。近年来，通过广大医务工作者的共同努力，DR的治疗取得了很大的进展。糖尿病视网膜病变的发生、发展是一个复杂的、与多种因素相关的过程，其基本病理改变为：最早出现周细胞的选择性丢失，继而微血管瘤形成、毛细血管基底膜增厚,进一步产生血-视网膜屏障破坏、毛细血管闭塞、动静脉改变,乃至新生血管形成及纤维增殖,最终导致视网膜脱离，造成失明。其确切发病机理尚未完全阐明，但研究证实可能与下列因素有关：①多元醇-肌醇代谢异常；②蛋白质的非酶糖基化作用下，晚期糖基化终末产物（Advanced glycation end products,AGEs）的生成和堆积；③自由基的作用；④二酰甘油-蛋白激酶C（Diacylglycerol-protein kinase-C，DG-PKC）系统的活化；⑤各种细胞因子的作用。故西医治疗主要是祛除上述相关因素，逆转由于高血糖所导致的视网膜的一系列病理改变。随着DR西医发病机理的逐渐阐明，药物治疗的研究开发在不断推陈出新。其主要原则是在控制血糖的前提下，纠正由于高血糖造成的机体的代谢紊乱，改善微循环，增加视网膜血流量。

　　1  控制血糖 
　
　　高血糖所引起的机体的代谢紊乱是DR发生、发展的基础，故控制好血糖就是预防、治疗DR最前提条件。有研究表明空腹血糖≥11.1mmol/L的患者发生DR的危险是空腹血糖≤7.8mmol/L患者的3.6倍。另有报道认为早餐前血糖在7.90mmol/L是预防DR发生的可建议的血糖水平，而早餐前血糖7.15mmol/L是较为严格的控制DR发生的血糖水平［1］。目前临床上对于糖尿病患者，除一般治疗、饮食治疗，体育锻炼外，控制血糖的主要手段是注射胰岛素及应用口服降糖药物。

　　1.1  胰岛素：胰岛素作为常规的控制血糖药物，其应用对于DR发生、发展的关系，一直有广泛争议。目前主要存在以下两种观点：①胰岛素治疗可以控制DR的发生、发展：糖尿病控制和并发症实验研究小组(DCCT)的临床科研试验结果表    通讯作者：宋  鄂明胰岛素强化治疗（连续皮下胰岛素灌注或复合注射）能有效地延缓和阻止1型糖尿病病人视网膜病变的发生、发展［2］。2型糖尿病患者中,强化治疗也得出了相同的结果。另有研究认为胰岛素治疗虽不能完全阻止视网膜病变进展,但可使之延缓发展。②胰岛素治疗能加重DR的病情：有研究［3］认为快速注射胰岛素的治疗方法可使低氧诱发因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth facor,VEGF）的水平增加，从而破坏了血-视网膜屏障，加重了DR的病情。Klein等的DR流行病学研究表明使用胰岛素者DR的患病率升高，经COX回归模型分析使用胰岛素是DR发生的独立危险因素。故有关方面的研究还需要进一步深入。

　　1.2  口服降糖药物：临床上应用的口服降糖药物主要有：①磺脲类药物（Sulfonylureas，SUs），主要作用是促进胰岛素释放，其降糖作用有赖于尚存相当数量（30%以上）有功能的胰岛B细胞。临床常用的有格列齐特（Gliclazide）、格列吡嗪（Glipizide）。②双胍类药物（Biguanides），主要通过抑制糖原异生及糖原分解，以降低糖尿病时的高肝糖生成率。代表药物为二甲双胍（Melbine）。③α葡萄糖苷酶抑制剂，这类药物有阿卡波糖（Acarbose），主要通过抑制小肠黏膜上皮细胞表面的α葡萄糖苷酶（如麦芽糖酶、淀粉酶、蔗糖酶）而延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。④噻唑烷二酮（Thiazolidinedione，TZD），也称格列酮类药物，主要增强靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，被视为胰岛素增敏剂。此类药物有曲格列酮（Troglitazone，TRG）、罗格列酮（Rosiglitazone，RSG），帕格列酮（Pioglitazone，PIO）［4］。研究表明［5］DR发生与胰岛素敏感性下降有关,而胰岛素抵抗与脂代谢有关,因为有胰岛素抵抗时,依赖胰岛素的脂蛋白脂酶活性降低,极低密度脂蛋白（Very low density lipoprotein,VLDL）及低密度脂蛋白（Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的清除减少,而高密度脂蛋白（High density lipoprotein cholesterol,HDL-C）浓度可降低,失去对血管的保护作用［5］。大量研究已经证实糖尿病患者多存在脂质代谢障碍，胰岛素增敏剂在降糖的同时可以有降脂的作用，从而起到保护血管膜，延缓DR发展的作用。

　　2  蛋白非酶糖基化终末产物（Advanced glycation end products，AGEs）抑制剂 

　　研究表明慢性高血糖引起机体内AGEs大量堆积,是导致视网膜毛细血管周细胞凋亡、DR发生的主要原因。AGEs主要通过以下途径在DR的发病中发挥作用：①AGEs在内皮细胞、周细胞及基底膜沉积，可引起周细胞的增殖活性降低，内皮细胞的损伤、基底膜增厚，使血管的通透性增加，毛细血管管腔狭窄，导致视网膜组织缺血、缺氧，血浆渗漏，微血管瘤形成；②AGEs可以通过诱导多种细胞因子，如胰岛素样生长因子-1（Insulin like factor-1,IGF-1）、血小板源生长因子（Platlet-derived growth factor,PDGF）、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor,TNF）等的产生参与DR的发生；③脂代谢异常：AGEs可通过与低密度脂蛋白（LDL）形成AGEs-LDL而延缓LDL的降解，使血脂升高；④诱导血管内皮生长因子（VEGF）的合成分泌增加，导致新生血管形成。目前开发研制的AGEs抑制剂有以下几种：

　　2.1  氨基胍类(Aminoguanidene):氨基胍是一种亲核化合物,可抑制蛋白质的非酶性糖基化及蛋白间的异常交联。研究表明氨基胍除可减少AGEs的形成外,还具有清除自由基、防止脂质过氧化、抑制诱生型一氧化氮（Nitrous oxide ，NO）合成、减少氧化应激诱导的细胞凋亡的作用。动物研究表明,应用氨基胍治疗可抑制实验性DR的发生［6］。目前,美国及欧洲正进行大规模的临床试验,以验证氨基胍对糖尿病慢性并发症的治疗作用。

　　2.2  焦磷酸硫胺素（Thiamine Pyrophosphate）和吡多胺（Pyridoxamine，PM）:研究证实［7］焦磷酸硫胺素可以通过抑制AGEs的形成，从而达到治疗糖尿病并发症的目的，而且Booth等［8］认为，焦磷酸硫胺素对AGEs合成的抑制作用比氨基胍更强。吡多胺可抑制AGEs的形成［9］，是一种新型的AGEs抑制剂。它不但能够抑制AGEs的形成，而且对于STZ大鼠还有很强的降脂作用，进而阻止DR的发展。对于焦磷酸硫胺素和吡多胺抑制AGEs生成的具体机理还有待进行深入的研究。

　　2.3  OPB-9195：研究发现降糖药OPB-9195也有抑制糖基化的作用,它可以以明显低于氨基胍的剂量抑制AGEs的形成和蛋白交联,还能防止大鼠糖尿病模型中的肾小球硬化,关于该药的临床证据尚有待补充。

　　2.4  替尼西坦（Tenilsetam）：有研究表明，替尼西坦可以通过抑制AGEs的合成，而减少糖尿病患者微血管并发症的发生［11］。Bonnefont［12］研究认为，替尼西坦不但可以抑制AGEs的形成，而且还有抗氧化的作用。

　　2.5  AGEs断裂剂：N-苯酰基噻唑（N-phenacylthiayolium bromide，PTB）和苯基-4，5-二甲基噻唑(Phenyl-4,5-dimethylthiazolium bromide， ALT-711）：PTB可以破坏AGEs在其活化位点诱导的蛋白交联，使已建立起来的AGEs交联断开，这样就提供了一种潜在的治疗途径。ALT-711不但可以破坏AGEs交联，而且还可以降低转移因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的基因表达［13］。

　　3  醛糖还原酶抑制剂（Aldose reductase inhabitor，ARI）

　　多元醇通路异常一直被认为是DR发生、发展的一个重要原因。多元醇通路是指葡萄糖在醛糖还原酶（Aldose reductase，AR）的作用下氧化成果糖的代谢通路。高糖可引起周细胞内AR活性增加，使过量的葡萄糖转化为山梨醇并在细胞内堆积，引起细胞的渗透性损伤。同时，AR的激活可引起内皮源性一氧化氮（NO）合成减少，使内皮依赖性血管舒张功能受损。此外，山梨醇通路的激活可抑制磷酸己糖旁路，改变膜功能，引起肌醇代谢异常，使周细胞DNA合成障碍，导致周细胞增殖活性下降，加之内皮细胞受损，导致无细胞结构毛细血管的出现，血管闭塞［14］。

　　4  氧化剂

　　糖尿病患者体内氧化应激主要包括：自动氧化而产生的氧化产物的增加，以及低分子抗氧化物质在组织中浓度的降低［15］。Renu［16］实验发现多种抗氧化剂的饮食可以纠正由于半乳糖所引起的视网膜过氧化氢酶的减少，长期应用抗氧化剂可以抑制早期DR的发展。

　　5  二酰甘油-蛋白激酶C（Diacylglycerol-protein kinase-C，DG-PKC）抑制剂 

　　蛋白激酶C（Protein kinase-C，PKC）是肌醇磷脂信号传递途径中的关键环节，广泛参与细胞的信息传递及增殖分化。高糖通过denovo途径诱导二酰甘油（Diacylglycerol，DG）的产生从而活化PKC［17］。PKC通过促进多种细胞因子的表达而参与DR的发生：①促进内皮素-1（Endotheliotoxin-1，ET-1）表达，引起动、静脉血流下降；②促进诱导型NO合酶表达，抑制内皮型NO合酶表达，使诱导型NO合成增加，损伤内皮细胞及周细胞；③促进血管内皮生长因子（VEGF）及其受体表达的上调，使内皮细胞增生，增加血管通透性，促进新生血管的形成；④促进血小板源生长因子（PDGF）表达，使内皮细胞增生、迁移，促进新生血管的形成。此外，PKC还可抑制Na+-K+-ATP酶的活性，活化血小板，促进血小板聚集，形成血栓，促发DR。PKC家族至少包括11种同型体。研究表明在糖尿病视网膜、肾脏及心血管组织的PKC-β异型体激活占优势,因此PKC-β异型体选择抑制剂LY333531可竞争性地抑制PKC-β1和PKC-β2异型体,其作用呈剂量-反应方式,LY333531可阻断VEGF所致的内皮细胞的增殖、新生血管的形成和血管通透性的改变。另有报道认为，应用LY333531可改善视网膜血供及平均循环时间,且对血糖无影响,副作用呈轻到中度,以头痛最常见,具有较好的安全性和耐受性。

　　6  改善微循环药物 

　　6.1  导升明:高血糖通过一系列机制影响视网膜微循环，包括毛细血管通透性增高，血液粘度增加和血小板聚集力上升，这些变化在糖尿病微血管病变中起着重要的作用。导升明的主要成份为2，5-二羟苯磺酸钙，1971年Sevin和Cuendet等首先报道了导升明治疗DR的临床疗效［18］。有关药理学研究［19］表明，导升明主要通过减少血管活性物质的合成，抑制血管活性物质的作用，预防血管内皮细胞收缩，减少过量的胶原蛋白，以阻止毛细血管基底膜增厚，从而减少血浆外渗，防止血浆浓缩。其次，导升明能减少人红细胞内山梨醇形成，有助于降低血细胞的高聚性。再次，导升明可减少血小板聚集因子合成和释放，对多种聚集因子引起的聚集反应和血小板自发性聚集反应有明显的抑制作用，从而改善视网膜微循环的血细胞流变学异常。有研究认为，导升明能改善糖尿病患者的全血粘度和血浆粘度，降低其血纤维蛋白原，缩短红细胞电泳时间，认为导升明对防治早期糖尿病视网膜病变具有良好的前景。

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