3 讨论
环氧合酶(COX2)是前列腺素生物合成的一个重要的限速酶,能将花生四烯酸(AA)转化为前列腺素G2和H2。在正常组织中较少发现COX2,但在肿瘤和炎症等病理反应发生过程中,可由多种生长因子和细胞因子,内毒素,白细胞介素和致癌剂(拂波脂)等诱导产生,合成过量的前列腺素,促进病理反应的继续发展。
研究发现在结直肠癌、肺癌、乳腺癌、 胃癌、 食管癌、 胆囊癌及前列腺癌[1]等人类其他许多肿瘤组织中,COX2 mRNA和COX2蛋白明显高表达,其表达强度与肿瘤组织学类型和分化程度有关。但COX2在RB的表达情况报道较少。本实验结果表明,COX2在RB中也有显著表达,表达率为75.7%。但COX2的表达与组织分型和视神经浸润没有相关性。说明COX2可能参与了视网膜母细胞瘤发生的早期行为,与肿瘤的形成有关,但这种COX2在不同肿瘤组织类型中表达的差异可能与不同肿瘤细胞的生物学特性及不同肿瘤组织的肿瘤微环境有关, 也有可能为检测方法的敏感性差异所致。
COX2在肿瘤发生发展中的作用机制尚不明确,其可能的致癌机制为:①影响细胞的增殖与分化,抑制细胞凋亡。凋亡的减少使已突变的细胞幸存,有助于肿瘤的形成,被认为是肿瘤形成的重要机制之一。实验发现,结肠癌细胞系在稳定转染COX2基因后,细胞的增殖力增强,细胞的凋亡减少[2]。肿瘤细胞中COX2的高表达加速花生四烯酸向前列腺素的转化。研究表明花生四烯酸的减少和前列腺素特别是前列腺素E2的增加均可促进细胞分裂,减少细胞凋亡[3];②促进肿瘤血管的形成。对结肠癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、前列腺癌和头颈部鳞癌的研究表明,除了肿瘤细胞表达COX2外,肿瘤及邻近的新生血管均有COX2的表达。本次实验也有相同的结果。在视网膜母细胞瘤组织中的血管均有COX2的表达。Uefuji等[4]通过对42例原发性胃腺癌患者的研究发现,COX2过度表达的患者微血管密度(MVD)较COX2表达不增高的患者明显增加(P<0.05)。Giardiello等将转染COX2基因的结肠癌细胞株Caco 2和人脐静脉内皮细胞株(HUVEC)联合培养,发现Caco 2在过度表达COX2的同时,促血管生成因子VEGF、bFGF、TGFβ等均明显上调,并能促进HUVEC在Ⅰ型胶原凝胶中增殖、变形、向肿瘤细胞迁移及形成网状的内皮细胞索[2]。这些都证实了COX2参与肿瘤血管的形成;③抑制机体的免疫反应,Tsujii等[2]发现结肠癌细胞表达的COX2可抑制中性粒细胞浸润和巨噬细胞活化,从而导致抗肿瘤监视机能抑制。在非小细胞肺癌中,COX2阳性的肿瘤细胞可引起细胞因子失衡,增加巨噬细胞,淋巴细胞产生IL10,抑制巨噬细胞产生IL12,而IL12可诱导Th1产生Th1型细胞因子,介导有效的抗肿瘤免疫应答[5]。
传统NSAID可以同时抑制COX1和COX2,在抗炎抗癌的同时,经常引起胃肠道等的不良反应,而COX2选择性抑制剂对COX1抑制很少,安全性明显提高,对它们的研究愈趋重视。选择性COX2抑制剂对结肠[6]、前列腺肿瘤细胞[7],肝肿瘤细胞[8]的生长抑制和诱导凋亡作用国内外已有报道。而选择性COX2抑制剂对视网膜母细胞瘤细胞的干预作用还未有报道。NS398是一种COX2选择性抑制剂,对COX2的抑制浓度IC50为1.77μmol/L,对COX1的IC50为75μmol/L,对COX2的选择性为42倍[9]。我们用NS 298作用于HXORB44细胞,发现细胞增殖受到明显抑制。随着浓度增大,作用时间延长,A值明显降低,细胞数的减少具有剂量和时间依赖性。
许多研究表明COX2有望成为肿瘤化学治疗的新靶点,但关于COX2的临床资料目前还很有限。在视网膜母细胞瘤中的研究报道更是寥寥无几,还需要更多的研究来证实COX2与视网膜母细胞发生发展的关系,及COX2抑制剂对视网膜母细胞瘤的有效性。
【参考文献】
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[2] Tsujii M, DuBois RN. Alterations in celluar adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2 [J]. Cell, 1995, 83(4): 493501.
[3] Harris RE, Alshafie GA, AbouIssa A, et al. Chemoprevention of breast cancer in rats by celecoxib, a cyclooxygenase2 inhibitor[J]. Cancer Res, 2000, 60(8): 21012103.
[4] Uefuji K,Ichikura T,Mochizuki H.Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells[J].Clin Cancer Res,2000,6(1):135138.
[5] HeuzeVourc'h N, Zhu L, Krysan K, et al. Abnormal interleukin 10Ralpha expression contributes to the maintenance of elevated cyclooxygenase2 in nonsmall cell lung cancer cells[J].Cancer Res, 2003, 63(4):766770.
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[8] Hu KQ,Yu CH, Mineyama Y, et al. Inhibited proliferation of cyclooxygenase2 expressing human hepatoma cells by NS 398, a selective COX2 inhibitor[J]. Int J Oncol, 2003, 22(4): 757763.
[9] Hara A, Yoshimi N, Niwa M, et al. Apoptosis induced by NS398,a selective cyclooxygenase2 inhibitor,in human colorectal cancer cell lines[J]. Jpn J Cancer Res,1997, 88(6):600640. 上一页 [1] [2] |