【摘要】青光眼滤过术是治疗药物难治性青光眼的一种常规手术，术中应用抗代谢药物虽

　　然提高了手术成功率，但不可避免带来了严重并发症。近年来生物制剂抗瘢痕的研究，给青光

　　眼滤过术后抗瘢痕带来了新的革命，现就此进行综述。

　　【关键词】青光眼滤过术;瘢痕;生物制剂

　　【Abstract】Glaucom a filtering operation is a conven tional surgery for drug refrac tory glaucom.

　　Antime tabolites can increase the successful rate of surgery during the operation, but severe

　　undesirable com plications are unavoidable. Recently, the researches of biological agents bring a new revolution for antiscar after glaucoma filtering operation, which are reviewed in this article.

　　【Key words】glaucoma filtering operation; scar; biological agent

　　青光眼是一种不可逆的致盲性眼病，目前青光眼滤过术是治疗药物难治性青光眼中最常用的一种方法。但是青光眼术后伤口成纤维细胞增殖，细胞外间质、胶原的大量合成，以及继发的结膜下组织纤维化，使得青光眼滤过术后2 a内的失败率达8.3%～28.0%。为了提高手术成功率，术中常规应用抗代谢药物来预防术后伤口瘢痕化。虽然丝裂霉素-C(MMC)和5-氟尿嘧啶(5-Fu)等抗代谢药物术中的应用提高了手术成功率，但术后发生的持续性低眼压、角膜损害、滤过泡渗漏、眼内炎等[1-5]并发症也随之增多，使得人们不断地寻求更好的替代品。近年来随着生物技术的发展，生物制剂的高效率、高靶向性及低毒副作用引起了学者们的注意，一些学者将这些制剂应用于青光眼滤过术后，取得了不

　　错的治疗效果。现将生物制剂在青光眼滤过术后抗瘢痕方面的应用进展综述如下。

　　一、纤溶酶原激活剂

　　实验证实青光眼滤过术后1～5 d滤过口内存在纤维蛋白-纤维蛋白原凝块，它可作为伤口愈合后期炎症细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞长入的支架。组织型纤溶酶原激活剂(t i s s u etype pl a sminogen a c t iva tor，t-PA)和尿激(urokinase，UK)是一种新型的溶栓药物，能高效、特异地激活血栓中的纤溶酶原转化为纤溶酶，使血栓纤维蛋白水解，消除血栓，从而减少术区的瘢痕形成，提高滤过术的成功率。动物实验已证实，t-PA能明显抑制青光眼滤过术后的滤过道瘢痕化，促进滤过泡的形成。临床试验也证实，将t-PA用于难治性青光眼，是安全有效的治疗滤过术失败

　　的药物。至少可以在术后3 a内将眼压维持在正常水平。WuDunn等应用尿激酶成功地提高了青光眼滤过术的治疗效果，而未发现眼部不良反应。但是近期Rock等发现，在体内升高的t-PA和UK能够导致视网膜神经节细胞(retinal ganglial cells，RGC)的死亡，阻滞低密度脂蛋白相关受体-1(low-densitylipoprotein-related receptor-1，LRP-1)能够减少t-PA和UK的分泌，防止青光眼的RGC死亡。因此，滤过术中及术后应用纤溶酶原激活剂是否会引起RGC的死亡及其他并发症，还有待进一步研究。

　　二、干扰素

　　1957年，英国病毒生物学家Alick Isaacs和瑞士研究人员Jean Lindenmann，在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到，病毒感染的细胞能产生一种因子，后者作用于其他细胞，可干扰病毒的复制，故将其命名为干扰素(interferon，

　　INF)。1966年至1971年，Friedman发现了INF的抗病毒机制，引起了人们对INF抗病毒作用的关注，而后，INF的免疫调控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗肿瘤作用逐渐被人们认识。INF是一种抗纤维化的细胞因子，其通过延缓DNA合成和有丝分裂，而实现抑制成纤维细胞的趋化、增殖及胶原的产生。Han等在体外培养Tenon囊成纤维细胞时发现，INF-γ能够减少转化生长因子-β受体1(transforming growth factor beta receptor 1，TGF-β1)的表达，从而提示INF-γ还有可能通过TGF-β途径来发挥抗瘢痕作用。不同类型的INF均表现为广谱的抗纤维化作用，在α、β、γ 3种类型的INF中，INF-γ是作用最强的伤口愈合调节剂，其毒副作用小。目前，临床应用证实，INF抗瘢痕作用缓和持久，对眼部刺激小，无明显副作用，并且对青光眼小梁切除术失败后滤过通道的重建亦有显著的效果。

　　三、TGF-β抗体

　　创伤修复是多种细胞、生长因子和细胞外基质之间相互作用的复杂过程。研究表明，在机体创伤修复过程中，起关键调控作用的细胞因子为TGF-β。TGF-β分布于全身，参与伤口愈合的多种细胞都可合成TGF-β，青光眼患者房水中的TGF-β含量明显增高，而TGF-β2与青光眼滤过术瘢痕形成联系最为密切。TGF-β对于白细胞、单核巨噬细胞、T细胞和成纤维细胞具有很强的趋化作用，并且与细胞表面的特异受体结合从而活化成纤维细胞。TGF-β能增加成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型胶原的mRNA表达并促进胶原合成和成熟，导致胶原在滤过术区的堆积，从而导致滤过通道的关闭。Cunliffe等经体外研究证实，一定浓度的TGF-β1和TGF-β2能够刺激Tenon囊成纤维细胞的增殖，而Cordeiro等在体外培养Tenon囊成纤维细胞时发现，TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3是促进伤口纤维瘢痕化最主要的因子，它主要刺激人Tenon囊成纤维细胞的增殖和迁移，并促进成纤维细胞产生的胶原收缩，且与剂量呈依赖关系。因此，拮抗TGF-β有可能成为术后伤口抗瘢痕化的一条重要途径。

　　核心蛋白多糖(Decorin)是一种细胞外富含亮氨酸的小分子蛋白多糖，广泛分布于哺乳动物的细胞外基质中，能中和、灭活包括TGF-β在内的多种细胞因子，是TGF-β的天然抑制剂。Decorin的核心蛋白能与TGF-β各亚型相结合，中和其活性，是TGF-β活性的一种负反馈调节因子。2005年Grisanti等在兔眼滤过术后结膜下注射Decorin，发现能明显抑制伤口区的纤维化。重组人源性TGF-β单克隆抗体也是拮抗TGF-β参与术区伤口瘢痕形成的有效途径。目前用于青光眼滤过术后伤口抗瘢痕较多的是英国剑桥抗体技术公司开发的CAT-152(lerdelimumab)抗TGF-β2重组人源性单克隆抗体。Cordeiro等在体外Tenon囊纤维细胞培养中发现，CAT-152对纤维细胞的增生、移行和胶原收缩均能产生较强的抑制作用。Mead等在兔眼抗青光眼滤过术后结膜下分别注射CAT-152和抗代谢药物5-Fu，发现CAT-152明显提高手术成功率，在减少结膜下瘢痕的同时还能减少角膜风险。Siriwardena等和Khaw等的临床试验发现，小梁切除手术患者术后结膜下注射CAT-152和安慰剂，随访12个月发现CAT-152的并发症和安慰剂相似，CAT-152手术成功率和安慰剂组并没有差别。因此在临床应用中，如何使TGF-β抗体达到最佳的效果还需进一步探索。

　　四、结缔组织生长因子抗体

　　结缔组织生长因子(connective tissue growthfactor，CTGF)是TGF-β的下游作用因子，Yuan等对兔眼行青光眼滤过术，发现高眼压下的滤过术后伤口区CTGF mRNA表达明显高于正常眼压下滤过术后伤口，而进行手术的正常眼CTGF的表

　　达比不进行手术正常眼高，认为CTGF在青光眼滤过术后伤口瘢痕的形成中发挥重要作用。Yokoi等用实验证实CTGF同样具有促进成纤维细胞增殖、移动、黏附和分泌细胞外基质的功能。Sherwood等制作了植入引流管的青光眼滤过术模型，应用CTGF抗体后，发现滤过泡生存时间约26 d，而结膜下注射平衡盐组滤过泡生存时间约17 d，提示应用CTGF抗体可延长滤过泡生存时间，具有抗滤过泡瘢痕化作用。国内也有学者在兔眼进行小梁切除术，术后结膜下注射CTGF抗体，在14 d内维持较大的滤过泡面积和较低的眼压。但是要使CTGF抗体发挥最佳的抗瘢痕化效果，其使用的时间点、浓度、剂量和注射部位等问题仍需进一步的研究。

　　五、基因治疗

　　p21基因1993年由Ha rpe r等发现，也称野生型p53基因活性片段1，为单拷贝体基因，定位于第6号染色体的短臂上，DNA全长85000 bp。p21(WAF-1/cip-1)是肿瘤抑制蛋白p53的下位效应蛋白，它与细胞周期素依赖的蛋白激酶相结合，使细胞周期停止在G1～S间期，从而起到抑制细胞增殖的作用。Perkins等首先用腺病毒介导的人类p21(WAF-1/cip-1)进行预防滤过术后纤维增殖的治疗研究。他们在体外实验发现含有人类p21基因的自身复制缺陷的重组腺病毒rAd-p21与抑制Tenon囊的成纤维细胞的DNA合成呈现剂量依赖关系，在兔眼滤过术模型中，通过术后30 d眼压、滤过泡形态观察以及对房水流出阻力和rAd-p21表达的量和部位的观察，显示rAd-p21处理组的抗瘢痕化作用明显，而且比丝裂霉素对照组有更高的安全性。Heatley等在猴眼成纤维细胞中导入p21(WAF-1/cip-1)，然后行滤过术，观察发现相同的效果。

　　Veneziale等在短尾猴滤过术前结膜下注射含p21的腺病毒，观察其分布情况并进行安全评估，发现结膜、脉络膜和眼其他组织中有单核细胞浸润，但是随着时间的延长逐渐消失，而眼电图和视觉诱发电位显示含p21的腺病毒并未对眼产生其他损害。虽然目前基因进行抗瘢痕化的治疗还处在基础实验阶段，在临床上应用尚需很长一段时间，但基因治疗

　　以其高效低毒、靶向性强的特性，使科研工作者们对其寄予厚望。

　　越来越多生物制剂的开发应用，给青光眼滤过术后抗瘢痕化带来了新的希望。与传统的抗代谢药物相比，生物制剂有着高效率、高靶向性及低毒副作用等优点，激发了医学工作者的研发热情。但是我们也清楚地认识到，创伤修复是多种细胞、生长因子和细胞外基质之间相互作用的复杂过程，单一的生物制剂治疗效果还需要进一步评估，并且大多数生物制剂仍处于试验阶段，使用的安全性还需要深入研究，给药的剂量及方式有待改进，而且目前高昂的药物价格也限制了其使用。

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