3　 讨论

　　凋亡是一个自主生理性细胞死亡过程，是机体自身稳定的重要调节机制，参与胚胎发生、组织塑型、造血调控、发育、衰老等生理过程。肿瘤的发生和发展与凋亡的关系密切。Fas／FasL系统是近年来认识较深入的与凋亡信号传递有关的系统。目前的研究资料表明，FasL在许多恶性肿瘤中有高的表达，如结肠癌^［5］，前列腺癌^［6］，恶性胶质瘤^［7］，肝细胞肝癌^［8］，^{胰腺癌［9］}等，认为肿瘤细胞表达FasL可诱导浸润淋巴细胞的凋亡，而使肿瘤细胞本身逃避免疫系统的监视和控制。近一步的研究显示，FasL表达阳性的TE-15食管癌细胞株与Fas敏感性Jurkat　T细胞淋巴瘤细胞株共同培养，可明显诱导后者凋亡的发生；相反，当与Fas抗性Jurkat细胞株共培养时，后者凋亡的发生明显减少，表明TE-15食管癌细胞株表达的FasL具生理活性，FasL的高表达是通过与Fas的相互作用导致Fas表达阳性的细胞毒性T淋巴细胞的发生凋亡，使其攻击作用减弱，是肿瘤逃避免疫攻击的重要机制^［10］。Thomas　S等^［11］，在研究眼的免疫特赦功能时，把HSV-1注射到眼前房，观察到中性白细胞及淋巴细胞的浸润，但在注射后24h，可看到浸润细胞发生明显的凋亡，在正常情况下，HSV-1引起的炎症只局限在前房，很少波及后房，更不会影响视网膜；当把HSV-1病毒注入Fas^－的小鼠和FasL-的小鼠前房，均引起强烈的炎症反应但不伴随凋亡的发生，表明浸润细胞凋亡的发生依赖于功能性Fas及FasL的表达。并发现FasL在正常角膜上皮、角膜内皮、睫状体及视网膜全层均有强的表达，是免疫特赦的物质基础。本研究结果显示，FasL在正常视网膜组织和肿瘤组织中均高表达，是贯穿视网膜母细胞瘤发生发展过程的一个事件，可以这样理解，在正常时FasL参与免疫特赦，而在肿瘤时，则可认为参与肿瘤的免疫逃逸；其高表达可能是视网膜母细胞瘤逃避免疫攻击的途径之一，有利于视网膜母细胞瘤的失控性增生，在肿瘤的发展中起重要作用。

　　Rb基因表达产物为110000分子量蛋白，由于蛋白磷酸化的程度不同^［12］，可表现为112000，114000两种形式，该蛋白参与DNA合成及细胞周期的调节，负性调节细胞生长。在许多恶性肿瘤中呈低表达。本实验结果显示，在正常视网膜组织中，pRb表达均匀，而在视网膜母细胞瘤中，则表达明显减弱，表明pRb在视网膜母细胞中抑制细胞增生的作用减弱，在肿瘤的发生上起重要作用。最近的研究表明，pRb的断裂出现在细胞受UV照射或加入抗Fas抗体发生凋亡时，pRb特殊部位的断裂是凋亡发生的重要事件^［13］。本实验中，肿瘤细胞表达pRb的量明显减少，推测pRb特殊部位的断裂发生较少，有抑制凋亡发生的作用。但pRb与凋亡关系的研究还有待进一步深入。

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　　2，Lee WH，Bookstein R，Hong F，et al．Huma n retinoblastoma susceptibility gene：clo ning，identification and sequence．Science ，1987，235∶1394

　　3，Cooper JA，Pet er W．R etinoblastoma and the cell cycle：entranc e or exit？Cell，1989，58∶1009

　　4，Kawah ara A，Kobayashi T，Nagata S．Inhibition of Fas-induced apoptosis by bcl-2．Oncogene ，1998，17（20）∶2549

　　5，Oconnell J，Osullivan GC，Collins JK，et a l．The Fas counterattack：Fas-mediated T c ell killing by colon cancer cells expres sion Fas ligand．1996，184（3）∶1075

　　6，sasaki Y，Ahmed H，Takeuchi T，et al．Immun ohistochemical study of Fas，Fas ligand a nd interleukin-1 beta converting enzyme expression in human prostatic cancer．Br J Urol，1998，81（6）∶852

　　7，Weller M，Malipiero U，Aguzzi A，et al．Prot ooncogene bcl-2 gene transfer abrogates Fas／APO-1 antibodymediated apoptosis of human malignant glioma cells and confer s resistance to chemotherapeutic drugs a nd therapeutic irradiation．J Clin Invest ，1995，95（6）∶2633

　　8，Hamaz ki K，Gochi A，Matsubarn N，et al．Expression of Fas a ntigen and bcl-2 protein in hepatocellul ar carcinoma．Acta Med Okayama，1995，49（4）∶227

　　9，Ungefroren H，Voss M，J ansen M，et al．Human pancreatic adenocarcinomas express Fas and Fas ligand yet are resi stant to Fas-mediated apoptosis．Cancer R es，1998，58（8）∶1741

　　10，Catherine G ，Yasuo T，Christoph B，et al．Up-regulation of Fas（APO-1／CD95）lingand and down-regu lation of Fas expression in human esopha geal cancer．Cancer Res，1998，58（15）∶2057

　　11，Thomas SG，Thomas B，Sharon M，et a l．Fas ligand-induced apoptosis as a mech anism of immune privilege．Science，1995，270 ∶1189

　　12，Buchkovich K，Duffy L A， Harlow ED．The retinoblastoma protein is phosphorylation during specific phases o f cell cycle．Cell，1989，58∶1097

　　13，Diederich L，Fotedar A，Fotedar R．Proteol ytic cleavage of retinoblastoma protein upon DNA damage and Fasmediated apoptos is．Cell Biol Toxicol，1998，142∶133

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