3  眼科常用的NSAIDS

    目前眼科常用的NSAIDS有普南扑灵滴眼液、安贺拉滴眼液、欧可芬滴眼剂、吲哚美辛滴眼剂、双氯酚酸钠滴眼剂等，金昌华[4]对它们的临床疗效、不良反应的评价做了一定的研究。

    3.1  普南扑灵滴眼剂[5]，又称普拉洛芬（pranoprofen）滴眼液，是丙酸类非类固醇抗炎药物，浓度为0.1% ，具有抑制前列腺素合成和稳定细胞膜的作用。动物实验表明它对急性结膜水肿和实验性过敏性结膜炎有显著的抗炎作用，国外临床试验表明它对眼前段炎症的疗效良好。

    1999年，中国医学科学院等5家单位对普拉洛芬滴眼液控制白内障摘出加后房型人工晶状体植入术后炎症及非感染性眼前段炎症的疗效和安全性进行了观察。他们采用临床多中心随机对照试验，试验组和对照组分别滴用0.1%普拉洛芬滴眼液和0.03%欧可芬滴眼液，每日4 次，观察2 周，两组白内障术后有效率分别为93.6%和90.0%，眼前段炎症治疗的有效率分别为83.3%和88.9%，而且试验组不良反应发生率明显低于对照组。研究发现，0.1%普拉洛芬滴眼液可以明显改善白内障摘出加后房型人工晶状体植入术后炎症和眼前段非感染性炎症患者的主要症状和体征，滴用0.1%普拉洛芬后不良反应的发生率低，而且极大多数是轻度的，不妨碍继续用药。由此可知，0.1%普拉洛芬对控制白内障摘出加后房型人工晶状体植入术后和眼前段非感染性炎症是安全、有效的[6]。

    动物实验和临床研究已证明，0.1％普南扑灵滴眼液具有很好的抗炎作用，其副作用有刺激感、结膜充血、瘙痒、眼睑红肿和产生分泌物等，停药后自行消失，不影响疗效。

    3.2  酮咯酸氨丁三醇滴眼液(0.5%ketorolactrontramine，商品名为安贺拉，Acular)[7]为吡咯基2-吡咯的衍生物，属非甾体类抗炎药物。安贺拉滴眼剂系无菌、等张的水溶液，pH值为7.4，每支含酮咯酸氨丁三醇、苯扎氯铵、依地酸二钠、辛苯聚醇等。动物试验和临床研究己经表明，安贺拉滴眼液可以明显降低角膜敏感性，具有较强的镇痛、消炎作用，特别是控制准分子激光角膜切削术后疼痛方面的效果显著，而且无明显不良反应，安全性高。

    有研究采用自身对照法对23例接受准分子激光上皮下角膜磨镶术（laser subepithelial keratomileusis，LASEK）的患者进行观察，一眼应用安贺拉滴眼液作为试验组，另一眼应用常规药物作为自身对照组，两组在控制术后疼痛及炎症反应方面有明显的差异，试验组未见严重的并发症和不良反应。安贺拉作为控制LASEK的术后疼痛及炎症反应是安全、有效的。安贺拉滴眼液刺激性较小，仅有3 例患者诉有一过性的烧灼感，其他患者无异常感觉主诉，未见严重的不良反应。

    安贺拉滴眼剂的副作用是滴药后短暂的刺痛及烧灼感，发生率为40%，其他不良反应主要有变态反应(3%)及眼表面感染(0.5%)。

    3.3  氟比洛芬钠滴眼剂(0.3 g/L，flurbiprofen sodium，商品名为欧可芬，Ocufen)，是一种非甾体类抗炎新药[8]。欧可芬滴眼剂含氟比洛芬钠、聚乙烯乙醇、乙汞硫代水杨酸钠、依地酸二钠等。

    在进行人工晶状体植入时，术前、术后使用该药作为预防性治疗用药有一定的效果。对老年性白内障患者术后眼前节炎症反应的观察中，欧可芬组炎症反应Ⅱ级以上者共有4例，而非欧可芬组共有14例，两组差异有统计学意义[8]。在术后5 d以上的观察中，两组间炎症消退过程的差异已无显著性意义。这反映了皮质类固醇与非甾体抗炎药的抗炎作用均是可靠、有效的。患者主要为老年人，许多患者伴有心、脑、血管等疾病，皮质类固醇易诱发多种并发症，因此在对老年性白内障手术患者进行预防性治疗时选择欧可芬这类非甾体抗炎药更具安全性。

    欧可芬主要用于抑制内眼手术时的瞳孔缩小及术后抗炎，治疗激光小梁成形术后和其他眼前段的炎症反应，防治眼内人工晶状体植入术后的黄斑囊样水肿，副作用主要有烧灼感、短暂的视力模糊、刺痛感及轻微的眼部刺激症状以及抑制血小板聚集等。有出血倾向或同时使用其他使出血时间延长药物的患者应慎用。

    3.4  吲哚美辛滴眼剂（Indometacin，露奇）除可以抑制前列腺素合成外，还具有抑制白细胞趋化因子、降低细胞吞噬作用、拮抗组胺、5-HT 和缓激肽等致炎因子和稳定溶酶体膜的作用。吲哚美辛滴眼剂主要用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎以及眼部机械性或化学性损伤引起的眼部损伤以及带状疱疹、急性充血性青光眼及其他严重疼痛的眼病。其主要不良反应有眼部烧灼感及刺痛感。

    3.5  双氯酚酸钠滴眼剂（双氯芬酸钠，Diclofenac Sodium，佳贝）是环氧酶抑制剂苯乙酸类的唯一代表，它通过减少细胞内可利用的花生四烯酸，既抑制了环氧酶的通路，又抑制了白细胞三烯的通路。据报道[9]，双氯芬酸钠能明显减轻白内障手术后的不适感，以术后24 h最明显。其他研究还表明它可预防术中瞳孔缩小，减少术后炎症反应。另外，激光放射状角膜切开术后局部使用双氯芬酸钠可降低角膜前列腺素E2的水平及减少白细胞的炎性浸润。临床上常用1 g/L双氯芬酸钠滴眼剂来消除眼科手术前后的炎症症状，治疗术中、术后并发症以及其他非感染性眼炎，缓解外伤或手术后的疼痛、炎症及肿胀。

    研究发现[10]，对56 例（112 眼）4～10岁儿童双眼斜视术后随机选择一眼使用双氯芬酸钠眼药水，另一眼使用典必舒眼药水，自术后第1天开始，每天4次，共4周，每周比较两种眼药水抗炎作用及对眼内压的影响。结果两种眼药水对术后炎症反应均有显著的抑制作用，其抗炎效果差异无统计学意义（P>0.05），而典必舒组有明显的升高眼内压作用，双氯芬酸钠组没有升高眼内压作用，两者比较差异有显著统计学意义(P<0.01)。说明双氯芬酸钠眼药水较典必舒对术后炎症反应同样有效，且无升高眼内压作用。

    双氯酚酸钠最大的副作用是具较强的刺激性，患者较难接受。

    4  眼科应用NSAIDS的不良反应

    虽然非甾体抗炎药的副作用比皮质类固醇类药物少，但近年来滴用非甾体抗炎药后出现角膜融解的病例时有报道。自1999年以来陆续出现滴用NSAIDS滴眼液导致角膜融解甚至穿孔的报道，这一严重的并发症引起了眼科医生的极大关注[11]。

    2001年Guidera等[12]报道16例患者滴用NSAIDS滴眼液后出现角膜并发症，其中2例出现严重的角膜病变，3例出现角膜溃疡，6例出现角膜融解，5例出现角膜穿孔。该病例资料中有11例为白内障术后患者，其中9例患者合用了糖皮质激素和抗生素；5例角膜穿孔患者，均为非手术患者，最终均采用穿透性角膜移植治疗。

    2003年Hsu等[13]报告3例屈光手术后滴用双氯灭痛滴眼液出现角膜融解，其中2例为准分子激光原位角膜磨镶术（laser in situ keratomileusis，LASIK）术后患者，1例为LASIK术后欠矫施行微小放射状角膜切开术后的患者。

    4.1  NSAIDS滴眼液导致角膜融解的可能机制

    4.1.1  NSAIDS对COX的抑制  NSAIDS的治疗作用来自于其对COX-2的抑制，而副作用则来自于对COX-l的抑制。Teal等[14]认为，NSAIDS抑制COX，使花生四烯酸转向脂氧酶代谢途径，导致白三烯积聚，而白三烯是白细胞强有力的趋化因子，白细胞进入角膜并引起角膜损害。Guidera等[12]认为，除趋化性外，白三烯还可以导致白细胞脱颗粒，释放胶原酶及蛋白水解酶进入角膜，导致角膜融解。

    4.1.2  基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs)与NSAIDS滴眼液导致角膜融解的关系  MMPs是一组锌离子依赖性内肽酶，由多种细胞以酶原的形式分泌，其主要功能为降解细胞外基质，在细胞迁移、组织修复、血管新生、炎症反应等生理及病理过程中发挥作用。目前发现的MMPs有20余种，正常情况下只在角膜基质细胞中可检测到少量明胶酶A(MMP-2)。其他MMPs，如MMP-1、MMP-3、MMP-9，在角膜受到各种类型的损伤或角膜疾病时可被检测到[15-16]。O’Brien等[17]在一例白内障术后滴用双氯灭痛滴眼液出现角膜融解患者的角膜上皮中，利用免疫组化染色发现了MMP-8的强染色和MMP-1的弱染色，提示角膜上皮细胞分泌的MMP-1和MMP-8在滴用NSAIDS后出现的角膜融解中可能起一定作用。Reviglio等[18]采用免疫组化、免疫印迹法及酶谱学分析，在滴用NSAIDS滴眼液的正常大鼠角膜检测到MMP-1、MMP-2、MMP-8的明显表达和MMP-9的微量表达，他们认为角膜融解可能与MMP-1、MMP-2及MMP-8的过度表达有关。上述研究结果表明，滴用NSAIDS滴眼液可以导致MMP-1、MMP-2、MMP-8及MMP-9在角膜组织中的表达升高，由此破坏细胞外基质，破坏角膜上皮细胞及基底膜，从而导致角膜融解。

    4.1.3  NSAIDS滴眼液导致角膜融解的其他机制  NSAIDS滴眼液可导致角膜知觉下降。实验表明，20 min内滴用4滴NSAIDS滴眼液可明显降低正常角膜的知觉，且滴用双氯灭痛较酮咯酸氨丁三醇对角膜知觉的影响更显著、时间更长。NSAIDS滴眼液导致角膜知觉下降的原因除可抑制前列腺素的合成外，还可直接抑制神经末梢的离子通道，导致从角膜伤害感受器神经纤维到中枢神经系统的感觉传入减少。神经支配对保持角膜上皮的完整很重要，滴用NSAIDS滴眼液可能会导致神经营养性角膜病变，从而引发角膜融解。此外，NSAIDS滴眼液中存在的防腐剂、溶剂及表面活性剂也可能引起角膜损伤。

    在滴用NSAIDS滴眼液后出现角膜融解的患者中，多伴有其他疾病，包括糖尿病、自身免疫性疾病及眼表疾病。糖尿病患者的角膜易出现上皮缺损、复发性糜烂及损伤愈合延迟。干眼、浅层点状角膜炎、角膜上皮缺损等眼表疾病以及眼部手术后早期角膜病变也会增加角膜融解的风险。Flach[19]分析了11例他人报告的滴用NSAIDS滴眼液后出现角膜融解的病例，指出这几例患者中，部分病例同时伴有糖尿病、干眼症，部分病例同时滴用皮质类固醇及抗青光眼药物，使用NSAIDS滴眼液的时间从6 d到17个月不等。剂量—毒性关系的不一致表明，共同存在的因素而不是单一的药物因素导致了角膜融解，但目前还没有一个对照研究可以提供NSAIDS滴眼液导致角膜融解风险的结论。因此，此类药物对下述患者应慎用：糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病及眼部手术后早期角膜病变者。如若使用，需对这些患者进行密切观察，一旦出现毒性反应，应即刻停用，并采取相应的治疗措施。

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