作者：李鸿博，戴 功 作者单位：潍坊医学院 药理学教研室，山东 潍坊 261042
【关键词】 角膜新生血管； 内皮抑素； 综合文献
正常角膜组织透明，无血管，周围血管终止于角膜缘，形成血管网，营养成分由此扩散入角膜。无血管是角膜的主要特征，也是维持角膜透明的重要条件。在病理状态下，新生毛细血管由角膜缘处侵入角膜内，称为角膜新生血管（corneal neovascularization,CNV）。内皮抑素（endostatin）是一种新型内源性新生血管生成抑制因子，可特异性抑制新生血管内皮细胞的增殖，封闭新生血管的形成，在肿瘤实验过程中表现出极强的抑瘤活性。实验表明，内皮抑素对多种起源的新生血管内皮细胞增殖有抑制作用，而不影响静止的血管内皮细胞，内皮抑素具有明显抑制角膜新生血管生长的作用，而无毒副作用，为临床防治CNV提供了一种新的途径。
1 CNV形成机制
CNV的发生是一个极其复杂的病理过程，其确切机制目前尚未完全清楚，相关的研究证明，CNV的发生主要与下列因素有关：（1）角膜水肿；（2）促血管生成因子增加；（3）抑制血管生成因子减少；（4）炎症反应；（5）缺氧；（6）角膜神经损伤。近年来，随着免疫学和分子生物学的飞速发展，许多因素如血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、基质金属蛋白酶（MMP）、一氧化氮合酶Ⅱ（NOSⅡ）等在CNV形成中的作用已经受到了人们的关注，并已取得一些研究成果。目前已经明确，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是形成角膜新生血管化最主要的血管形成因子。人正常角膜的上皮、基质和内皮细胞均可表达VEGF。Imanishi等［1］研究发现在正常角膜组织中有VEGF及其受体的基本表达，提示VEGF在维持角膜的正常生理功能方面起着重要作用。目前研究表明，VEGF的过度表达与CNV的发生发展密切相关。Philipp等［2］实验发现VEGF及其受体在人的炎症性角膜血管化时有着高表达。Amano等［3］发现在鼠CNV模型中，伴随着角膜受伤后的炎症和新生血管的出现，VEGF mRNA和蛋白水平明显增高，且VEGF中和抗体有效的抑制了CNV的形成。Lai等［4］实验证明特异性的下调VEGF的产生可以明显减少角膜新生血管的形成。
2 ES的发现及结构特点
内皮抑素（endostatin）是1997年，由O’Reilly等首次分离纯化获得的一种血管皮内细胞的强效抑制剂，体外实验和动物实验均显示了其具有较强的抑癌活性。氨基酸序列分析表明，该物质为胶原ⅩⅧC端非胶原区（noncollagenous,NCL）内的184个氨基酸片段，相对分子质量约为20 kD，是胶原ⅩⅧ的蛋白降解产物。胶原ⅩⅧ在鼠的各种组织的基底膜上均存在，是构成血管基底膜的重要成分，参与血管周边基质的组装和（或）结构。ES在小鼠肿瘤模型中可抑制肿瘤的形成、转移，使已形成的肿瘤缩小，并且反复使用无耐药性和毒性的产生［5］。其具体的作用机制尚不清楚，但多数学者倾向于ES与bFGF竞争其蛋白多糖受体的观点。此外内皮抑素还可与基质外金属蛋白酶（MMP2）酶原（proMMP2)结合抑制另一基质外金属蛋白酶（MT11MMP）对proMMP2的激活和MMP2本身的活性［6］。因此，内皮抑素对角膜新生血管有抑制作用，是治疗CNV的一种良好药物。
3 内皮抑素对CNV的作用
3.1 血管的生成机制 血管发生主要有两种形式：一是由骨髓起源的内皮组细胞分化的血管内皮细胞构成血管，称为血管生长，主要发生在胚胎期的血管形成；二是直接由现存血管中已分化成熟的血管内皮细胞增殖移行生成血管，称为血管新生，是角膜新生血管形成的主要方式。新生血管的增殖过程一般包括以下几步：（1）各种促细胞生成的因子（如VEGF、bFGF等）通过与内皮细胞表面的生长因子受体结合，激活受体内的酷氨酸激酶引起一系列的信号传导，最终导致内皮细胞增殖。（2）细胞外基质的降解，在基质细胞、成纤维细胞及内皮细胞分泌的纤溶酶原尿激酶和基质金属蛋白酶的作用下，血管内皮基底膜及细胞外基质降解。（3）内皮细胞迁移到血管周围基质，在粘附分子（如整合素）等的作用下，内皮细胞与基质粘附、出芽、形成血管。针对血管生成的以上环节，可通过以下几方面给以药物阻断：（1）抑制内皮细胞增殖。（2）抑制基底膜及细胞外基质降解。（3）抑制内皮细胞与细胞外基质及内皮细胞间的粘附，使内皮细胞脱落、凋亡。封四
3.2 ES对CNV的抑制作用
3.2.1 通过作用于血管内皮生长因子而抑制血管生成 血管内皮生长因子（VEGF）在角膜细胞上有表达，是目前新确定的一种最直接的促进眼球内新生血管形成的因子。因此，VEGF已成为治疗CNV的重要靶点。Hohenenster等研究发现，ES表面的硫酸肝素结合位点可与细胞表面硫酸肝素糖蛋白（HSPGs）结合，而VEGF不仅可以与HSPGs结合，而且需要它作为信号转导的辅助因子受体［7］。因此，推测ES可通过竞争VEGF等促血管生成因子与内皮细胞的结合而干扰细胞粘附和迁移，或防止细胞外基质蛋白的降解，从而起到抑制新生血管生成的作用。
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